SX-682 a Nivolumab pro léčbu RAS-mutovaného, ​​MSS neresekovatelného nebo metastatického kolorektálního karcinomu, studie STOPTRAFFIC-1

Kritéria pro zařazení:

• Předmětům musí být vysvětlena povaha studie
• Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, farmakokinetické sběry a další požadavky studie.
• Subjekty musí poskytnout podepsaný a datovaný formulář písemného informovaného souhlasu (ICF) schválený Institutional Review Board (IRB) v souladu s regulačními a institucionálními pokyny jak pro studii, tak pro průzkumné analýzy biomarkerů (např. CMS4 a další) na archivní tkáni.
• Subjekty musí poskytnout podepsanou a datovanou autorizaci Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA).
• Před prováděním jakýchkoli postupů, které nejsou součástí běžné péče o subjekt, je nutné získat povolení ICF a HIPAA.
• Po podepsání ICF a autorizace HIPAA budou subjekty hodnoceny z hlediska způsobilosti ke studii během období screeningu (ne více než 28 dní před podáním studovaného léku) podle následujících dalších kritérií pro zařazení/vyloučení níže
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo konečníku, který je metastázující nebo neresekovatelný
• Nádor je určen jako RAS-mutovaný (KRAS nebo NRAS) a mikrosatelitově stabilní/schopný v opravě chybného párování, jak bylo hodnoceno imunohistochemií (IHC) a/nebo polymerázovou řetězovou reakcí (PCR)/sekvenováním nové generace (NGS) v klinickém laboratorním zlepšení Act (CLIA) prostředí
• Podstoupil alespoň dva předchozí léčebné režimy pro neresekabilní nebo metastatický CRC včetně režimů na bázi fluoropyrimidinu, oxaliplatiny a irinotekanu. Pacientům, u kterých dojde během 6 měsíců po adjuvantní chemoterapii složené z oxaliplatiny a fluoropyrimidinu k relapsu, bude adjuvantní léčba počítána jako jeden předchozí režim
• Pro expanzní kohortu musí být pro analýzy biomarkerů k dispozici primární nádorová tkáň před léčbou (tj. archivovaná tkáň zalitá v parafinu) nebo z neresekovatelného metastatického místa. Biopsie by měla být excizní nebo jádrovou jehlou. Jemné aspiráty nebo jiné cytologické vzorky jsou nedostatečné
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Musí mít měřitelné onemocnění s alespoň 1 unidimenzionální měřitelnou lézí na kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1
• Předchozí radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku
• Počet bílých krvinek (WBC) >= 3000/ul (měl by být získán do 14 dnů před první dávkou)
• Neutrofily > = 1500/ul (měly by být získány do 14 dnů před první dávkou)
• Krevní destičky >= 100 000/ul (mělo by být získáno do 14 dnů před první dávkou)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (může být podán transfuzí) (měl by být získán do 14 dnů před první dávkou)
• Kreatinin = < 1,5 mg/dl (mělo by být získáno do 14 dnů před první dávkou)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 násobek horní hranice normálu (ULN) u subjektu bez jaterních metastáz = < 5násobek ULN u subjektů s jaterními metastázami (mělo by být získáno do 14 dnů před první dávkou)
• Bilirubin < 1,5 mg/dl (pokud není diagnostikován Gilbertův syndrom, který může mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl) (měl by být získán do 14 dnů před první dávkou)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo test protrombinového času (PT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu (mělo by být získáno do 14 dnů před první dávkou)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu (mělo by být získáno do 14 dnů před první dávkou)
• Glomerulární filtrační rychlost (GFR) vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce > 60 ml/min
• Očekávaná délka života >= 12 týdnů podle posouzení ošetřujícího lékaře
• Znovuzařazení subjektu: Tato studie umožňuje opětovné zařazení subjektu, který přerušil studii z důvodu selhání před léčbou (tj. subjekt nebyl léčen SX-682). V případě opětovného zápisu musí subjekt znovu souhlasit

Kritéria vyloučení:

• Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly léčeny a neexistuje žádný důkaz progrese po dobu nejméně 8 týdnů po zobrazení magnetickou rezonancí (zobrazení magnetickou rezonancí [MRI] – kromě případů, kdy je to kontraindikováno, kdy je přijatelné počítačové tomografické vyšetření [CT]). léčba je kompletní a do 28 dnů před první dávkou podání studovaného léčiva. K vyloučení mozkových metastáz nebo leptomeningeálních metastáz není nutná MRI. Rovněž nesmí být vyžadovány vysoké dávky systémových kortikosteroidů, které by mohly vést k imunosupresi (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku

• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie. Konkrétně:

  • Subjekty s aktivní, neinfekční pneumonitidou
  • Jedinci s intersticiálním onemocněním plic nebo s pneumonitidou v anamnéze, která vyžadovala perorální nebo intravenózní glukokortikoidy, které by pomohly s léčbou
  • Subjekty s klinicky významným srdečním onemocněním, které ovlivňuje normální aktivity. Klinicky významné kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda / cévní mozková příhoda / onemocnění karotid / tranzitorní ischemická ataka (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (Nové York Heart Association Classification Class > II) nebo závažná srdeční arytmie
• Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat
• Subjekty se stavem (včetně transplantace orgánu nebo kostní dřeně), který vyžaduje systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Užívání jiných hodnocených léků (léky neprodávané pro žádnou indikaci) nebo léků v imunosupresivních dávkách během 28 dnů před podáním studovaného léku
• Před expozicí jakémukoli činidlu blokujícímu imunitní kontrolní bod nebo jinému imunomodulačnímu činidlu používanému pro antineoplastickou léčbu mCRC
• Protinádorová léčba během 21 dnů před zahájením zkušební léčby [např. cytoredukční terapie, radioterapie (s výjimkou paliativní radioterapie aplikované normální technikou šetřící orgány), imunitní terapie nebo cytokinová terapie]
• Velký chirurgický zákrok, jak určí zkoušející do 28 dnů před zahájením zkušební léčby (je povolena předchozí diagnostická biopsie)
• Subjekty, které dostaly vakcínu s živým virem během 30 dnů před podáním studovaného léku
• Léčba pomocí rostlinných přípravků (např.
• Pacienti, kteří užívají jakýkoli lék, o kterém je známo, že prodlužuje korigovaný QT interval (QTc) alespoň 2 týdny před zahájením zkušebního léku a během provádění studie
• Jakýkoli pozitivní test na virus hepatitidy B nebo virus hepatitidy C indikující akutní nebo chronickou infekci (pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B [HBV] a pozitivní jádrová protilátka HBV s reflexem na pozitivní HBV DNA nebo pozitivní samotná protilátka na jádro HBV s reflexem na pozitivní HBV DNA nebo pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C [HCV] s reflexem na pozitivní HCV RNA)
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
• Aktivní tuberkulóza (anamnéza expozice nebo pozitivní test na tuberkulózu v anamnéze plus přítomnost klinických příznaků, fyzikální nebo rentgenové nálezy)
• Elektrokardiogram (EKG) prokazující QTc interval >= 470 ms nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT
• Historie alergie na složky studovaného léku (pomocné látky: ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (ftalát hypromelózy nebo HPMCP), mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, laurylsulfát sodný a oxid křemičitý)
• Anamnéza závažné hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku (stupeň >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5)
• Anamnéza anafylaxe nebo nedávná (do 5 měsíců) historie nekontrolovaného astmatu
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí během studie a po dobu 5 měsíců po poslední dávce SX-682 nebo nivolumabu používat metodu(y) antikoncepce, jak je uvedeno. WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin.
• Ženy mladší 62 let s anamnézou postmenopauzy musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru >= 40 mIU/ml
• Ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 24 hodin před zahájením léčby studovaným lékem
• Ženy nesmí kojit
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně.
• Ženy, které nejsou ve fertilním věku, a muži s azoospermií nepotřebují antikoncepci