SX-682 y nivolumab para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o no resecable con mutación RAS, el ensayo STOPTRAFFIC-1

Criterios de inclusión:

• A los sujetos se les debe explicar la naturaleza del estudio.
• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las recopilaciones farmacocinéticas y otros requisitos del estudio.
• Los sujetos deben proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) firmado y fechado de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales tanto para el estudio como para los análisis exploratorios de biomarcadores (por ejemplo, CMS4 y otros) en tejido de archivo
• Los sujetos deben proporcionar una autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA) firmada y fechada
• La autorización de ICF y HIPAA debe obtenerse antes de realizar cualquier procedimiento que no forme parte de la atención normal del sujeto.
• Después de firmar la Autorización de ICF y HIPAA, los sujetos serán evaluados para la elegibilidad del estudio durante el período de selección (no más de 28 días antes de la administración del fármaco del estudio) de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión/exclusión adicionales a continuación
• Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente que es metastásico o irresecable
• Se determina que el tumor tiene mutación RAS (KRAS o NRAS) y microsatélite estable/competente en la reparación de errores de emparejamiento, según lo evaluado por inmunohistoquímica (IHC) y/o reacción en cadena de la polimerasa (PCR)/secuenciación de próxima generación (NGS) en una mejora de laboratorio clínico Ambiente de la Ley (CLIA)
• Recibió al menos dos regímenes previos de terapia para CCR no resecable o metastásico, incluidos regímenes basados ​​en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. Los pacientes que recaen dentro de los 6 meses de quimioterapia adyuvante compuesta por oxaliplatino y una fluoropirimidina tendrán su terapia adyuvante contada como un régimen previo
• Para la cohorte de expansión, el tejido del tumor primario previo al tratamiento (es decir, incrustado en parafina archivado) o de un sitio metastásico no resecable debe estar disponible para los análisis de biomarcadores. La biopsia debe ser por escisión o con aguja gruesa. Los aspirados con aguja fina u otras muestras de citología son insuficientes
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Debe tener una enfermedad medible con al menos 1 lesión medible unidimensional según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión (v) 1.1
• La radioterapia previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) >= 3000/uL (debe obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis)
• Neutrófilos > =1500/uL (debe obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis)
• Plaquetas >= 100.000/uL (deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (puede haber sido transfundida) (debe obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis)
• Creatinina =< 1,5 mg/dL (debe obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 X límite superior normal (ULN) para sujetos sin metástasis hepáticas = < 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas (debe obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis)
• Bilirrubina < 1,5 mg/dL (a menos que se le diagnostique síndrome de Gilbert, que puede tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL) (debe obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis)
• Razón internacional normalizada (INR) o prueba de tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante (debe obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante (debe obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis)
• Tasa de filtración glomerular (TFG) calculada por la fórmula de Cockcroft-Gault > 60 ml/min
• Esperanza de vida >= 12 semanas a juicio del médico tratante
• Reinscripción de sujetos: este estudio permite la reinscripción de un sujeto que ha interrumpido el estudio debido a una falla previa al tratamiento (es decir, el sujeto no ha sido tratado con SX-682). Si se vuelve a inscribir, el sujeto debe volver a dar su consentimiento.

Criterio de exclusión:

• Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si han sido tratados y no hay evidencia de progresión por al menos 8 semanas después de la prueba de imágenes por resonancia magnética (imágenes por resonancia magnética [IRM], excepto donde esté contraindicado, en el que la tomografía computarizada [TC] es aceptable). el tratamiento está completo y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. No se requiere una resonancia magnética para descartar metástasis cerebrales o metástasis leptomeníngeas. Tampoco debe existir el requisito de altas dosis de corticosteroides sistémicos que puedan provocar inmunosupresión (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.

• Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio. Específicamente:

  • Sujetos con neumonitis activa no infecciosa
  • Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonitis que requirieron glucocorticoides orales o intravenosos para ayudar con el manejo
  • Sujetos con enfermedad cardíaca clínicamente significativa que afecta las actividades normales. Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular clínicamente significativa de la siguiente manera: accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular/enfermedad de la arteria carótida/ataque isquémico transitorio (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Nueva Clase de clasificación de la York Heart Association > II) o arritmia cardíaca grave
• Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se curaron, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
• Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse
• Sujetos con una afección (incluido el trasplante de órganos o de médula ósea) que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
• Uso de otros medicamentos en investigación (medicamentos no comercializados para ninguna indicación) o medicamentos en dosis inmunosupresoras dentro de los 28 días anteriores a la administración del fármaco del estudio
• Exposición previa a cualquier agente de bloqueo del punto de control inmunitario o cualquier otro agente inmunomodulador utilizado para la terapia antineoplásica para mCRC
• Tratamiento contra el cáncer dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba [p. ej., terapia citorreductora, radioterapia (con la excepción de la radioterapia paliativa administrada con una técnica normal de conservación de órganos), inmunoterapia o terapia con citoquinas]
• Cirugía mayor según lo determine el investigador dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba (se permite una biopsia diagnóstica previa)
• Sujetos que hayan recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio
• Tratamiento con preparaciones botánicas (p. ej., suplementos de hierbas o medicinas tradicionales chinas) destinadas al apoyo de la salud general o para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización/tratamiento
• Pacientes que estén tomando cualquier fármaco que se sabe que prolonga el intervalo QT corregido (QTc) en al menos 2 semanas antes del inicio del fármaco del ensayo y durante la realización del ensayo
• Cualquier prueba positiva para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [VHB] positivo y anticuerpo central del VHB positivo con reflejo para ADN del VHB positivo o anticuerpo central del VHB positivo solo con reflejo para ADN del VHB positivo o anticuerpo positivo contra el virus de la hepatitis C [VHC] con reflejo positivo para el ARN del VHC)
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
• Tuberculosis activa (antecedentes de exposición o antecedentes de prueba de tuberculosis positiva más presencia de síntomas clínicos, hallazgos físicos o radiográficos)
• Electrocardiograma (ECG) que demuestra un intervalo QTc >= 470 ms o pacientes con síndrome de QT largo congénito
• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco del estudio (excipientes: ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (ftalato de hipromelosa o HPMCP), celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, laurilsulfato de sodio y dióxido de silicio)
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal (grado >= 3 Instituto Nacional del Cáncer [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5)
• Antecedentes de anafilaxia o antecedentes recientes (en los últimos 5 meses) de asma no controlada
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben usar los métodos anticonceptivos indicados durante el estudio y durante 5 meses después de la última dosis de SX-682 o nivolumab. Una WOCBP se define como cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas.
• Las mujeres menores de 62 años con antecedentes de ser posmenopáusicas deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) >= 40 mUI/mL
• Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Las mujeres no deben estar amamantando
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1 % por año durante el estudio y durante un período de al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres que no están en edad fértil y los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción