SX-682 és Nivolumab RAS-mutált, MSS nem reszekálható vagy metasztatikus vastag- és végbélrák kezelésére, a STOPTRAFFIC-1 próba

Bevételi kritériumok:

• Az alanyoknak el kell magyarázniuk a vizsgálat természetét
• Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak, a farmakokinetikai gyűjtéseknek és a vizsgálat egyéb követelményeinek.
• Az alanyoknak aláírt és dátummal ellátott Institutional Review Board (IRB) által jóváhagyott írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezési formanyomtatványt (ICF) kell benyújtaniuk a szabályozási és intézményi iránymutatásoknak megfelelően mind a vizsgálathoz, mind a feltáró biomarkerelemzésekhez (pl. CMS4 és mások) az archív szöveteken.
• Az alanyoknak aláírt és dátummal ellátott egészségbiztosítási hordozhatósági és elszámoltathatósági törvény (HIPAA) felhatalmazást kell benyújtaniuk
• Az ICF és a HIPAA engedélyt be kell szerezni minden olyan eljárás elvégzése előtt, amely nem képezi részét az alany normál ellátásának.
• Az ICF és a HIPAA engedély aláírása után az alanyok vizsgálatra való alkalmasságát a szűrési időszakban (legfeljebb 28 nappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt) értékelik az alábbi további felvételi/kizárási kritériumok szerint.
• Szövettani vagy citológiailag igazolt vastag- vagy végbél adenokarcinóma, amely metasztatikus vagy nem reszekálható
• A tumor RAS-mutációval (KRAS vagy NRAS) és mikroszatellit-stabilnak/jártasnak bizonyult az eltérés javításában, amint azt immunhisztokémiai (IHC) és/vagy polimeráz láncreakcióval (PCR)/következő generációs szekvenálás (NGS) vizsgálattal állapítják meg klinikai laboratóriumi javításban. törvény (CLIA) környezet
• Legalább két korábbi kezelési rendet kapott nem reszekálható vagy metasztatikus CRC miatt, beleértve a fluor-pirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán-alapú kezelést. Azok a betegek, akiknél az oxaliplatint és fluoropirimidint tartalmazó adjuváns kemoterápia után 6 hónapon belül kiújulnak, az adjuváns kezelést egy korábbi kezelési rendnek számítják.
• Az expanziós kohorszhoz a kezelés előtti primer tumorszövetnek (azaz archivált paraffinba ágyazott) vagy egy nem reszekálható metasztatikus helyről rendelkezésre kell állnia a biomarker elemzésekhez. A biopsziának kimetszéssel vagy magtűvel kell készülnie. A finom tűs aspirátumok vagy más citológiai minták nem elegendőek
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Mérhető betegséggel kell rendelkeznie legalább 1 egydimenziós mérhető lézióval minden válaszértékelési kritériumonként szilárd daganatokban (RECIST) (v) 1.1
• Az előzetes sugárkezelést legalább 2 héttel a vizsgált gyógyszer beadása előtt be kell fejezni
• Fehérvérsejtszám (WBC) >= 3000/uL (az első adagot megelőző 14 napon belül kell megállapítani)
• Neutrophil > = 1500/uL (az első adagot megelőző 14 napon belül kell megszerezni)
• Vérlemezkék >= 100 000/uL (az első adagot megelőző 14 napon belül kell megszerezni)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (lehet, hogy transzfundált) (az első adagot megelőző 14 napon belül kell megszerezni)
• Kreatinin = < 1,5 mg/dl (az első adagot megelőző 14 napon belül kell megszerezni)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) = a normálérték felső határának (ULN) < 2,5-szerese a májmetasztázisokkal nem rendelkező alanyoknál = <5-szoros a normálérték felső határa a májmetasztázisokkal rendelkező alanyoknál (az első adag beadása előtt 14 napon belül kell megszerezni)
• Bilirubin < 1,5 mg/dl (kivéve, ha Gilbert-szindrómával diagnosztizálták, akinek összbilirubinja < 3,0 mg/dl) (az első adagot megelőző 14 napon belül kell megszerezni)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő teszt (PT) = < 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap (az első adagot megelőző 14 napon belül meg kell szerezni)
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) = < 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül (az első adagot megelőző 14 napon belül meg kell szerezni)
• A glomeruláris szűrési sebesség (GFR) a Cockcroft-Gault képlettel számítva > 60 ml/perc
• A várható élettartam >= 12 hét a kezelőorvos megítélése szerint
• Alany újrafelvétele: Ez a vizsgálat lehetővé teszi egy olyan alany újbóli beiratkozását, aki a vizsgálatot a kezelés előtti sikertelenség miatt szakította meg (azaz az alanyt nem kezelték SX-682-vel). Újbóli beiratkozás esetén az alany újbóli hozzájárulása szükséges

Kizárási kritériumok:

• Aktív agyi metasztázisok vagy leptomeningeális metasztázisok. Az agyi áttétekkel rendelkező alanyok alkalmasak, ha kezelték őket, és nincs mágneses rezonancia képalkotás (mágneses rezonancia képalkotás [MRI] - kivéve, ha ez ellenjavallt, ahol a számítógépes tomográfia [CT] vizsgálat elfogadható) a progresszióra utaló bizonyítékok legalább 8 hétig a kezelés befejeződött, és a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül. Az agyi áttétek vagy a leptomeningeális áttétek kizárásához MRI nem szükséges. A vizsgálati gyógyszer beadása előtt legalább 2 hétig nem lehet előírni olyan szisztémás kortikoszteroidok nagy dózisait, amelyek immunszuppressziót okozhatnak (> 10 mg/nap prednizon egyenérték).

• Bármilyen súlyos vagy ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, ronthatja az alany azon képességét, hogy protokollterápiát kapjon, vagy zavarja a vizsgálati eredmények értelmezését. Kimondottan:

  • Aktív, nem fertőző tüdőgyulladásban szenvedő alanyok
  • Intersticiális tüdőbetegségben vagy tüdőgyulladásban szenvedő alanyok, akiknél szájon át vagy intravénás glükokortikoidokra volt szükség a kezelés elősegítése érdekében
  • Klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedő alanyok, amelyek befolyásolják a normál tevékenységeket. Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris/cerebrovaszkuláris betegségek az alábbiak szerint: agyi érkatasztrófa / stroke / carotis artéria betegség / tranziens ischaemiás roham (< 6 hónappal a felvétel előtt), miokardiális infarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (új York Heart Association Classification Class > II) vagy súlyos szívritmuszavar
• Korábban az elmúlt 3 évben aktív rosszindulatú daganatok, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyultak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes húgyhólyagrák vagy a prosztata, méhnyak vagy emlő in situ karcinóma
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok. Vitiligoban, I-es típusú diabetes mellitusban, autoimmun állapotból adódó reziduális pajzsmirigy-működésben szenvedő, csak hormonpótlást igénylő, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömörben, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotokban szenvedők jelentkezhetnek.
• Olyan állapotban (beleértve a szerv- vagy csontvelő-transzplantációt) szenvedő betegek, akik szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel. Aktív autoimmun betegség hiányában inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint napi 10 mg-os napi prednizon-ekvivalensnél nagyobb mellékvese-pótló dózisok megengedettek.
• Más vizsgálati gyógyszerek (semmilyen indikációra nem forgalmazott gyógyszerek) vagy immunszuppresszív dózisú gyógyszerek alkalmazása a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 28 napon belül
• Az mCRC daganatellenes terápiájában használt bármely immun-ellenőrzőpont blokkoló szerrel vagy bármely más immunmoduláló szerrel való előzetes expozíció
• Rákellenes kezelés a próbakezelés megkezdése előtt 21 napon belül [pl. citoreduktív terápia, sugárterápia (kivéve a normál szervkímélő technikával végzett palliatív sugárkezelést), immunterápia vagy citokinterápia]
• Nagy műtét, amelyet a vizsgáló a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül határoz meg (előzetes diagnosztikai biopszia megengedett)
• Azok az alanyok, akik élő vírus elleni vakcinát kaptak a vizsgált gyógyszer beadása előtt 30 napon belül
• Kezelés botanikai készítményekkel (pl. gyógynövény-kiegészítőkkel vagy hagyományos kínai gyógyszerekkel), amelyek általános egészségi támogatásra vagy a vizsgált betegség kezelésére szolgálnak a randomizáció/kezelés előtt 2 héten belül
• Azok a betegek, akik olyan gyógyszert szednek, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a korrigált QT (QTc) intervallumot a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt legalább 2 héttel és a vizsgálat lefolytatása alatt
• Bármilyen pozitív teszt hepatitis B vírusra vagy hepatitis C vírusra, amely akut vagy krónikus fertőzésre utal (hepatitis B vírus [HBV] felületi antigén pozitív és HBV mag antitest pozitív reflexszel a pozitív HBV DNS-re vagy HBV mag antitest pozitív önmagában pozitív HBV DNS reflexszel vagy pozitív hepatitis C vírus [HCV] antitest pozitív HCV RNS-re reflexszel)
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív lett a teszt humán immunhiány vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS)
• Aktív tuberkulózis (expozíciós kórelőzmény vagy pozitív tuberkulózisteszt, valamint klinikai tünetek, fizikai vagy radiográfiai leletek)
• Elektrokardiogram (EKG), amely >= 470 msec QTc-intervallumot mutat, vagy veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek
• A vizsgált gyógyszer összetevőire (segédanyagok: hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (hipromellóz-ftalát vagy HPMCP), mikrokristályos cellulóz, nátrium-kroszkarmellóz, nátrium-lauril-szulfát és szilícium-dioxid) szembeni allergia anamnézisében.
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében (grade >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5)
• Anamnézisben szereplő anafilaxiás sokk, vagy a közelmúltban (5 hónapon belül) kezeletlen asztma
• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) a javasolt fogamzásgátlási módszer(eke)t kell alkalmazniuk a vizsgálat alatt és az SX-682 vagy nivolumab utolsó adagját követő 5 hónapig. WOCBP-nek minősül minden olyan nő, akinél menarche jelentkezett, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (histerectomián vagy kétoldali petefészek-eltávolításon) vagy nem posztmenopauzás. Klinikailag a menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában.
• Azoknál a 62 év alatti nőknél, akiknek anamnézisében posztmenopauzában szenvedtek, dokumentált szérumtüszőstimuláló hormon (FSH) szinttel kell rendelkezniük >= 40 mIU/ml
• A nőknél a szérum vagy vizelet terhességi tesztjének negatív eredményt kell mutatnia (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [HCG] egység) a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 24 órán belül.
• A nők nem szoptathatnak
• A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, amelynek sikertelenségének aránya kevesebb, mint évi 1% a vizsgálat alatt és legalább 6 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
• Nem fogamzóképes nők és azoospermiás férfiak nem igényelnek fogamzásgátlást