SX-682 i niwolumab w leczeniu raka jelita grubego z mutacją RAS, MSS nieoperacyjnego lub przerzutowego, badanie STOPTRAFFIC-1

Kryteria przyjęcia:

• Osobom badanym należy wyjaśnić charakter badania
• Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych, zbiorów danych farmakokinetycznych i innych wymagań badania
• Uczestnicy muszą dostarczyć podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody (ICF) zatwierdzony przez Institutional Review Board (IRB) zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi zarówno dla badania, jak i eksploracyjnych analiz biomarkerów (np. CMS4 i inne) na archiwalnych tkankach
• Uczestnicy muszą przedstawić podpisane i opatrzone datą upoważnienie zgodnie z ustawą HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act).
• Autoryzację ICF i HIPAA należy uzyskać przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur, które nie stanowią części normalnej opieki nad pacjentem
• Po podpisaniu autoryzacji ICF i HIPAA uczestnicy zostaną ocenieni pod kątem kwalifikowalności do badania w okresie przesiewowym (nie więcej niż 28 dni przed podaniem badanego leku) zgodnie z poniższymi dalszymi kryteriami włączenia/wyłączenia poniżej
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami lub nieoperacyjny
• Stwierdzono, że guz ma mutację RAS (KRAS lub NRAS) i jest stabilny mikrosatelitarnie/wydolny w naprawie niedopasowania, jak oceniono za pomocą immunohistochemii (IHC) i/lub reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)/sekwencjonowania nowej generacji (NGS) w doskonaleniu laboratorium klinicznego Środowisko działania (CLIA).
• Otrzymał co najmniej dwa wcześniejsze schematy leczenia nieoperacyjnego lub przerzutowego CRC, w tym schematy oparte na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie. U pacjentów, u których w ciągu 6 miesięcy doszło do nawrotu chemioterapii uzupełniającej złożonej z oksaliplatyny i fluoropirymidyny, leczenie uzupełniające będzie liczone jako jeden wcześniejszy schemat
• W przypadku kohorty ekspansji do analizy biomarkerów musi być dostępna tkanka guza pierwotnego przygotowana przed leczeniem (tj. zarchiwizowana zatopiona w parafinie) lub tkanka z nieoperacyjnego miejsca przerzutu. Biopsja powinna być wycinana lub gruboigłowa. Aspiraty cienkoigłowe lub inne próbki cytologiczne są niewystarczające
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Musi mieć mierzalną chorobę z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1
• Wcześniejsza radioterapia musiała zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku
• Liczba białych krwinek (WBC) >= 3000/ul (powinna być oznaczona w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki)
• Neutrofile > =1500/ul (powinny być uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką)
• Płytki >= 100 000/ul (powinny być uzyskane w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (mogła być przetaczana) (powinna być uzyskana w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką)
• Kreatynina =< 1,5 mg/dl (powinna być uzyskana w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (AlAT) = < 2,5 x górna granica normy (GGN) u osób bez przerzutów do wątroby = < 5 x GGN u osób z przerzutami do wątroby (należy to uzyskać w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki)
• Bilirubina < 1,5 mg/dl (chyba że zdiagnozowano zespół Gilberta, który może mieć bilirubinę całkowitą < 3,0 mg/dl) (należy oznaczyć w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub test czasu protrombinowego (PT) =< 1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe (należy go uzyskać w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) =< 1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe (należy go uzyskać w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki)
• Szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) obliczona za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta > 60 ml/min
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni według oceny lekarza prowadzącego
• Ponowna rejestracja uczestników: To badanie umożliwia ponowne włączenie pacjenta, który przerwał badanie z powodu niepowodzenia leczenia wstępnego (tj. uczestnika, który nie był leczony SX-682). W przypadku ponownej rejestracji, przedmiot musi zostać ponownie zatwierdzony

Kryteria wyłączenia:

• Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli byli leczeni i nie ma dowodów na progresję przez co najmniej 8 tygodni zakończeniu leczenia oraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. MRI nie jest wymagane, aby wykluczyć przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Nie może być również wymagane stosowanie dużych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów, które mogłyby powodować immunosupresję (> 10 mg/dzień równoważne prednizonowi) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku

• Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania. Konkretnie:

  • Pacjenci z czynnym, niezakaźnym zapaleniem płuc
  • Osoby ze śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc w wywiadzie, które wymagało doustnych lub dożylnych glikokortykosteroidów w celu pomocy w leczeniu
  • Pacjenci z klinicznie istotną chorobą serca, która wpływa na ich normalną aktywność. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa/naczyniowo-mózgowa, taka jak: incydent naczyniowo-mózgowy/udar/choroba tętnicy szyjnej/przemijający napad niedokrwienny (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (nowe Klasyfikacja York Heart Association Klasa > II) lub poważne zaburzenia rytmu serca
• Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi
• Osoby z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać
• Osoby z chorobą (w tym po przeszczepie narządu lub szpiku kostnego) wymagającą ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg na dobę, co odpowiada prednizonowi) lub innymi lekami immunosupresyjnymi. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg dziennie równoważne prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Stosowanie innych leków eksperymentalnych (leków, które nie są dostępne na rynku dla żadnego wskazania) lub leków w dawkach immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku
• Wcześniejsza ekspozycja na jakikolwiek środek blokujący immunologiczny punkt kontrolny lub jakikolwiek inny środek immunomodulujący stosowany w terapii przeciwnowotworowej mCRC
• Leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego [np. terapia cytoredukcyjna, radioterapia (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej prowadzonej w normalnej technice oszczędzającej narząd), terapia immunologiczna lub terapia cytokinowa]
• Poważny zabieg chirurgiczny określony przez badacza w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego (dozwolona jest wcześniejsza biopsja diagnostyczna)
• Osoby, które otrzymały szczepionkę z żywym wirusem w ciągu 30 dni przed podaniem badanego leku
• Leczenie preparatami roślinnymi (np. suplementami ziołowymi lub tradycyjnymi lekami chińskimi) przeznaczonymi do ogólnego wspomagania zdrowia lub leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed randomizacją/leczeniem
• Pacjenci, którzy przyjmują jakikolwiek lek, o którym wiadomo, że wydłuża skorygowany odstęp QT (QTc) w ciągu co najmniej 2 tygodni przed rozpoczęciem badania leku i podczas prowadzenia badania
• Każdy pozytywny test na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję (wirus zapalenia wątroby typu B [HBV] dodatni na obecność antygenu powierzchniowego i dodatni na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu HBV z odruchem do dodatniego DNA HBV lub dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowi HBV z odruchem do dodatniego DNA HBV lub dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV] z odruchem na dodatnie RNA HCV)
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS)
• Czynna gruźlica (historia narażenia lub pozytywny wynik testu na gruźlicę plus obecność objawów klinicznych, wyniki fizyczne lub radiologiczne)
• Elektrokardiogram (EKG) wykazujący odstęp QTc >= 470 ms lub pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT
• Historia alergii na składniki badanego leku (substancje pomocnicze: ftalan hydroksypropylometylocelulozy (ftalan hypromelozy lub HPMCP), celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, laurylosiarczan sodu i dwutlenek krzemu)
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne (stopień >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5)
• Historia anafilaksji lub niedawna (w ciągu 5 miesięcy) historia niekontrolowanej astmy
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować metody antykoncepcji zgodnie ze wskazaniami podczas badania i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki SX-682 lub niwolumabu. WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub nie jest po menopauzie. Menopauza jest definiowana klinicznie jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku powyżej 45 lat przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych
• Kobiety w wieku poniżej 62 lat z historią postmenopauzalną muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy >= 40 mIU/ml
• Kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Kobiety nie mogą karmić piersią
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie podczas badania i przez okres co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym i mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji