SX-682 och Nivolumab för behandling av RAS-muterad, MSS ooperbar eller metastaserad kolorektal cancer, STOPTRAFFIC-1-prövningen

Inklusionskriterier:

• Försökspersonerna måste få undersökningens karaktär förklarad för sig
• Försökspersoner måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester, farmakokinetiska samlingar och andra krav i studien
• Försökspersoner måste tillhandahålla ett undertecknat och daterat Institutional Review Board (IRB) godkänt skriftligt informerat samtycke (ICF) i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer för både studien och explorativa biomarköranalyser (t.ex. CMS4 och andra) på arkivvävnad
• Försökspersoner måste tillhandahålla ett undertecknat och daterat tillstånd från Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA)
• ICF- och HIPAA-tillståndet måste erhållas innan några procedurer utförs som inte ingår i patientens normala vård
• Efter att ha undertecknat ICF- och HIPAA-tillståndet kommer försökspersonerna att utvärderas med avseende på studieberättigande under screeningsperioden (högst 28 dagar före administrering av studieläkemedlet) enligt följande ytterligare inkluderings-/exkluderingskriterier nedan
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen som är metastaserande eller icke-opererbart
• Tumören bestäms vara RAS-muterad (KRAS eller NRAS) och mikrosatellit stabil/kunnig i felmatchningsreparation, enligt bedömning av immunhistokemi (IHC) och/eller polymeraskedjereaktion (PCR)/nästa generations sekvensering (NGS) i en klinisk laboratorieförbättring Act (CLIA) miljö
• Fick minst två tidigare behandlingsregimer för inoperabel eller metastaserande CRC inklusive fluoropyrimidin-, oxaliplatin- och irinotekan-baserade regimer. Patienter som återfaller inom 6 månader efter adjuvant kemoterapi bestående av oxaliplatin och en fluoropyrimidin kommer att få sin adjuvanta behandling räknas som en tidigare regim
• För expansionskohorten måste primär tumörvävnad (d.v.s. arkiverad paraffininbäddad) förbehandling eller från ett icke-opererbart metastasställe vara tillgänglig för biomarköranalyser. Biopsi bör vara excisional eller kärnnål. Finnålsaspirater eller andra cytologiprover är otillräckliga
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Måste ha mätbar sjukdom med minst 1 endimensionell mätbar lesion per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1
• Tidigare strålbehandling måste ha avslutats minst 2 veckor före studieläkemedlets administrering
• Antal vita blodkroppar (WBC) >= 3000/uL (bör erhållas inom 14 dagar före första dosen)
• Neutrofiler > =1500/uL (bör erhållas inom 14 dagar före första dosen)
• Trombocyter >= 100 000/uL (bör erhållas inom 14 dagar före första dosen)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (kan ha transfunderats) (bör erhållas inom 14 dagar före första dosen)
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL (bör erhållas inom 14 dagar före första dosen)
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 X övre normalgräns (ULN) för patient utan levermetastaser = < 5 X ULN för patienter med levermetastaser (bör erhållas inom 14 dagar före första dosen)
• Bilirubin < 1,5 mg/dL (såvida inte diagnosen Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL) (bör erhållas inom 14 dagar före första dosen)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintidstest (PT) =< 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling (bör erhållas inom 14 dagar före första dosen)
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling (bör erhållas inom 14 dagar före första dosen)
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) beräknad med Cockcroft-Gaults formel > 60 ml/min
• Förväntad livslängd >= 12 veckor enligt bedömning av behandlande läkare
• Återregistrering av försöksperson: Denna studie tillåter återregistrering av en patient som har avbrutit studien som ett misslyckande före behandlingen (dvs. försökspersonen har inte behandlats med SX-682). Om man återregistrerar sig måste ämnet samtyckas på nytt

Exklusions kriterier:

• Aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser. Försökspersoner med hjärnmetastaser är berättigade om dessa har behandlats och det inte finns någon magnetisk resonanstomografi (magnetisk resonanstomografi [MRT] - förutom när det är kontraindicerat, där datortomografi [CT]-skanning är acceptabelt) tecken på progression under minst 8 veckor efter behandlingen är avslutad och inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet. En MRT krävs inte för att utesluta hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser. Det får inte heller finnas något krav på höga doser av systemiska kortikosteroider som kan resultera i immunsuppression (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet

• Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar som, enligt utredarens uppfattning, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studieläkemedelsadministration, försämra försökspersonens förmåga att få protokollbehandling eller stör tolkningen av studieresultat. Specifikt:

  • Försökspersoner med aktiv, icke-infektiös pneumonit
  • Försökspersoner med interstitiell lungsjukdom eller en historia av pneumonit som krävde orala eller intravenösa glukokortikoider för att hjälpa till med behandlingen
  • Försökspersoner med kliniskt signifikant hjärtsjukdom som påverkar normala aktiviteter. Kliniskt signifikant kardiovaskulär/cerebrovaskulär sjukdom enligt följande: cerebral vaskulär olycka / stroke / halsartärsjukdom / transient ischemisk attack (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (Nyhet) York Heart Association Classification Class > II) eller allvarlig hjärtarytmi
• Tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst
• Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att anmäla sig
• Patienter med ett tillstånd (inklusive organ- eller benmärgstransplantation) som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel. Inhalerade eller topikala steroider och binjureproteser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Användning av andra prövningsläkemedel (läkemedel som inte marknadsförs för någon indikation) eller mediciner i immunsuppressiva doser inom 28 dagar före administrering av studieläkemedlet
• Före exponering för någon immunkontrollpunktsblockad eller något annat immunmodulerande medel som används för antineoplastisk terapi för mCRC
• Anticancerbehandling inom 21 dagar före start av försöksbehandling [t.ex. cytoreduktiv terapi, strålbehandling (med undantag för palliativ strålbehandling som ges i en normal organsparande teknik), immunterapi eller cytokinterapi]
• Större operation som bestämts av utredaren inom 28 dagar före start av försöksbehandling (föregående diagnostisk biopsi är tillåten)
• Försökspersoner som har fått ett levande virusvaccin inom 30 dagar före administrering av studieläkemedlet
• Behandling med botaniska preparat (t.ex. växtbaserade kosttillskott eller traditionella kinesiska mediciner) avsedda för allmänt hälsostöd eller för att behandla sjukdomen som studeras inom 2 veckor före randomisering/behandling
• Patienter som tar något läkemedel som är känt för att förlänga det korrigerade QT-intervallet (QTc) inom minst 2 veckor före start av prövningsläkemedlet och under genomförandet av prövningen
• Alla positivt test för hepatit B-virus eller hepatit C-virus som indikerar akut eller kronisk infektion (hepatit B-virus [HBV] ytantigenpositiv och HBV-kärnantikropp positiv med reflex till positivt HBV-DNA eller HBV-kärnantikropppositiv enbart med reflex till positivt HBV-DNA eller positiv hepatit C-virus [HCV] antikropp med reflex till positivt HCV RNA)
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)
• Aktiv tuberkulos (historia av exponering eller historia av positivt tuberkulostest plus närvaro av kliniska symtom, fysiska eller radiografiska fynd)
• Elektrokardiogram (EKG) som visar ett QTc-intervall >= 470 msek eller patienter med medfött långt QT-syndrom
• Historik med allergi mot studier av läkemedelskomponenter (hjälpämnen: hydroxipropylmetylcellulosaftalat (hypromellosftalat eller HPMCP), mikrokristallin cellulosa, natriumkroskarmellos, natriumlaurylsulfat och kiseldioxid)
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp (grad >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5)
• Anamnes på anafylaxi, eller nyligen (inom 5 månader) historia av okontrollerad astma
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda preventivmetod(er) enligt indikation under studien och i 5 månader efter den sista dosen av SX-682 eller nivolumab. En WOCBP definieras som varje kvinna som har upplevt menarche och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker
• Kvinnor under 62 år med en historia av postmenopausala måste ha en dokumenterad serumfollikelstimulerande hormon, (FSH) nivå >= 40 mIU/ml
• Kvinnor måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) inom 24 timmar innan studieläkemedlet påbörjas
• Kvinnor får inte amma
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år under studien och under en period minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Kvinnor som inte är i fertil ålder och azoosperma män behöver inte preventivmedel