SX-682 e Nivolumab para o tratamento de câncer colorretal metastático, irressecável ou metastático com mutação RAS, o estudo STOPTRAFFIC-1

Critério de inclusão:

• Os sujeitos devem ter a natureza do estudo explicada a eles
• Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais, coletas farmacocinéticas e outros requisitos do estudo
• Os participantes devem fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) assinado e datado, de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais para o estudo e análises exploratórias de biomarcadores (por exemplo, CMS4 e outros) em tecido de arquivo
• Os indivíduos devem fornecer uma autorização assinada e datada da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro Saúde (HIPAA)
• A autorização da ICF e da HIPAA deve ser obtida antes de realizar qualquer procedimento que não faça parte dos cuidados normais do sujeito
• Depois de assinar a autorização ICF e HIPAA, os indivíduos serão avaliados para elegibilidade do estudo durante o período de triagem (não mais de 28 dias antes da administração do medicamento do estudo) de acordo com os seguintes critérios adicionais de inclusão/exclusão abaixo
• Adenocarcinoma do cólon ou reto confirmado histologicamente ou citologicamente, metastático ou irressecável
• O tumor é determinado como RAS-mutado (KRAS ou NRAS) e microssatélite estável/proficiente em reparo de incompatibilidade, conforme avaliado por imuno-histoquímica (IHC) e/ou reação em cadeia da polimerase (PCR)/sequenciamento de próxima geração (NGS) em uma melhoria de laboratório clínico Ambiente de ação (CLIA)
• Recebeu pelo menos dois regimes anteriores de terapia para CRC irressecável ou metastático, incluindo regimes à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano. Pacientes com recidiva dentro de 6 meses de quimioterapia adjuvante composta por oxaliplatina e fluoropirimidina terão sua terapia adjuvante contada como um regime anterior
• Para a coorte de expansão, o tecido do tumor primário pré-tratamento (ou seja, arquivado em parafina embutido) ou de um local metastático irressecável deve estar disponível para análises de biomarcadores. A biópsia deve ser excisional ou com agulha grossa. Aspirados com agulha fina ou outras amostras de citologia são insuficientes
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Deve ter doença mensurável com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional por Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1
• A radioterapia prévia deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) >= 3000/uL (deve ser obtido até 14 dias antes da primeira dose)
• Neutrófilos > =1500/uL (deve ser obtido até 14 dias antes da primeira dose)
• Plaquetas >= 100.000/uL (deve ser obtido até 14 dias antes da primeira dose)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (pode ter sido transfundido) (deve ser obtido até 14 dias antes da primeira dose)
• Creatinina =< 1,5 mg/dL (deve ser obtido até 14 dias antes da primeira dose)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 X limite superior do normal (LSN) para indivíduos sem metástases hepáticas = < 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas (deve ser obtido 14 dias antes da primeira dose)
• Bilirrubina < 1,5 mg/dL (a menos que diagnosticado com síndrome de Gilbert, que pode ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL) (deve ser obtido até 14 dias antes da primeira dose)
• Razão normalizada internacional (INR) ou teste de tempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante (deve ser obtido até 14 dias antes da primeira dose)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 X LSN, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante (deve ser obtido até 14 dias antes da primeira dose)
• Taxa de filtração glomerular (TFG) calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault > 60 ml/min
• Expectativa de vida >= 12 semanas, conforme julgado pelo médico assistente
• Reinscrição do sujeito: Este estudo permite a reinscrição de um sujeito que interrompeu o estudo devido a uma falha no pré-tratamento (ou seja, o sujeito não foi tratado com SX-682). Se reinscrito, o sujeito deve ser novamente consentido

Critério de exclusão:

• Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se tiverem sido tratados e não houver evidência de ressonância magnética (ressonância magnética [MRI] - exceto quando contraindicado, em que a tomografia computadorizada [TC] é aceitável) evidência de progressão por pelo menos 8 semanas após o tratamento está completo e dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo. Uma ressonância magnética não é necessária para descartar metástases cerebrais ou metástases leptomeníngeas. Também não deve haver necessidade de altas doses de corticosteroides sistêmicos que possam resultar em imunossupressão (> 10 mg/dia de equivalentes de prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo

• Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo. Especificamente:

  • Indivíduos com pneumonite não infecciosa ativa
  • Indivíduos com doença pulmonar intersticial ou história de pneumonite que necessitaram de glicocorticóides orais ou intravenosos para auxiliar no tratamento
  • Indivíduos com doença cardíaca clinicamente significativa que afeta as atividades normais. Doença cardiovascular/cerebrovascular clinicamente significativa como segue: acidente vascular cerebral/acidente vascular cerebral/doença da artéria carótida/ataque isquêmico transitório (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (Novo York Heart Association Classification Class > II) ou arritmia cardíaca grave
• Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama
• Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever
• Indivíduos com uma condição (incluindo transplante de órgão ou medula óssea) que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Uso de outros medicamentos em investigação (medicamentos não comercializados para qualquer indicação) ou medicamentos em doses imunossupressoras dentro de 28 dias antes da administração do medicamento do estudo
• Exposição prévia a qualquer agente de bloqueio de ponto de controle imunológico ou qualquer outro agente imunomodulador usado para terapia antineoplásica para mCRC
• Tratamento anticâncer dentro de 21 dias antes do início do tratamento experimental [por exemplo, terapia citorredutora, radioterapia (com exceção da radioterapia paliativa administrada em uma técnica normal de preservação de órgãos), terapia imunológica ou terapia com citocinas]
• Cirurgia de grande porte conforme determinado pelo investigador dentro de 28 dias antes do início do tratamento experimental (biópsia diagnóstica prévia é permitida)
• Indivíduos que receberam uma vacina de vírus vivo dentro de 30 dias antes da administração do medicamento do estudo
• Tratamento com preparações botânicas (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) destinados ao suporte geral da saúde ou ao tratamento da doença em estudo dentro de 2 semanas antes da randomização/tratamento
• Pacientes que estão tomando qualquer medicamento conhecido por prolongar o intervalo QT corrigido (QTc) em pelo menos 2 semanas antes do início do medicamento em estudo e durante a condução do estudo
• Qualquer teste positivo para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando infecção aguda ou crônica (antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBV] positivo e anticorpo core do HBV positivo com reflexo para DNA de HBV positivo ou anticorpo core de HBV positivo sozinho com reflexo para DNA de HBV positivo ou anticorpo positivo para o vírus da hepatite C [HCV] com reflexo para HCV RNA positivo)
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS)
• Tuberculose ativa (história de exposição ou história de teste de tuberculose positivo mais presença de sintomas clínicos, achados físicos ou radiográficos)
• Eletrocardiograma (ECG) demonstrando intervalo QTc >= 470 ms ou pacientes com síndrome do QT longo congênito
• Histórico de alergia aos componentes do medicamento do estudo (excipientes: hidroxipropilmetilcelulose ftalato (hipromelose ftalato ou HPMCP), celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lauril sulfato de sódio e dióxido de silício)
• Histórico de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal (grau >= 3 National Cancer Institute [NCI] Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] v5)
• História de anafilaxia ou história recente (dentro de 5 meses) de asma não controlada
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar método(s) de contracepção conforme indicado durante o estudo e por 5 meses após a última dose de SX-682 ou nivolumab. Um WOCBP é definido como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou não está na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas
• Mulheres com menos de 62 anos com histórico de pós-menopausa devem ter um nível sérico documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) >= 40 mIU/mL
• As mulheres devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo
• As mulheres não devem estar amamentando
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano durante o estudo e por um período de pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo
• Mulheres que não têm potencial para engravidar e homens azoospérmicos não precisam de contracepção