SX-682 en Nivolumab voor de behandeling van RAS-gemuteerde, MSS inoperabele of gemetastaseerde colorectale kanker, de STOPTRAFFIC-1-studie

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten de aard van het onderzoek hebben dat aan hen wordt uitgelegd
• Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests, farmacokinetische verzamelingen en andere vereisten van het onderzoek
• Proefpersonen moeten een ondertekend en gedateerd Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) overleggen in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen voor zowel de studie als verkennende biomarkeranalyses (bijv. CMS4 en andere) op archiefweefsel
• Proefpersonen moeten een ondertekende en gedateerde Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA)-autorisatie overleggen
• De ICF- en HIPAA-autorisatie moet worden verkregen voordat procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg van de proefpersoon
• Na ondertekening van de ICF- en HIPAA-autorisatie, worden proefpersonen beoordeeld op geschiktheid voor het onderzoek tijdens de screeningperiode (niet meer dan 28 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) volgens de volgende verdere opname-/uitsluitingscriteria hieronder
• Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum dat metastatisch of inoperabel is
• Er is vastgesteld dat de tumor RAS-gemuteerd is (KRAS of NRAS) en microsatelliet stabiel/bekwaam is in herstel van mismatch, zoals beoordeeld door immunohistochemie (IHC) en/of polymerasekettingreactie (PCR)/next generation sequencing (NGS) in een klinisch laboratoriumverbetering Act (CLIA) omgeving
• Minstens twee eerdere therapieregimes ontvangen voor inoperabel of gemetastaseerd CRC, waaronder regimes op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan. Bij patiënten die binnen 6 maanden na adjuvante chemotherapie bestaande uit oxaliplatine en een fluoropyrimidine terugvallen, zal hun adjuvante therapie als één eerder regime worden geteld
• Voor het expansiecohort moet primair tumorweefsel voor de behandeling (d.w.z. gearchiveerd in paraffine ingebed) of van een niet-reseceerbare metastatische locatie beschikbaar zijn voor biomarkeranalyses. Biopsie moet excisie of kernnaald zijn. Fijne naaldaspiraten of andere cytologiemonsters zijn onvoldoende
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Moet meetbare ziekte hebben met ten minste 1 eendimensionale meetbare laesie volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1
• Voorafgaande radiotherapie moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid
• Aantal witte bloedcellen (WBC) >= 3000/uL (moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis worden verkregen)
• Neutrofielen > =1500/uL (moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis worden verkregen)
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL (moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis worden verkregen)
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (mogelijk getransfundeerd) (moet binnen 14 dagen vóór de eerste dosis worden verkregen)
• Creatinine =< 1,5 mg/dL (moet binnen 14 dagen vóór de eerste dosis worden verkregen)
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x de bovengrens van normaal (ULN) voor proefpersonen zonder levermetastasen = < 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen (moet binnen 14 dagen vóór de eerste dosis worden verkregen)
• Bilirubine < 1,5 mg/dl (tenzij de diagnose syndroom van Gilbert is gesteld, bij wie een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kan zijn) (moet binnen 14 dagen vóór de eerste dosis worden verkregen)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijdtest (PT) =< 1,5 x ULN tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt (moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis worden verkregen)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt (moet binnen 14 dagen vóór de eerste dosis worden verkregen)
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) berekend met de formule van Cockcroft-Gault > 60 ml/min
• Levensverwachting >= 12 weken zoals beoordeeld door de behandelend arts
• Herinschrijving van de proefpersoon: deze studie staat de herinschrijving toe van een proefpersoon die de studie heeft stopgezet omdat hij vóór de behandeling had gefaald (d.w.z. de proefpersoon is niet behandeld met SX-682). Bij herinschrijving moet de proefpersoon opnieuw worden goedgekeurd

Uitsluitingscriteria:

• Actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen. Proefpersonen met hersenmetastasen komen in aanmerking als deze zijn behandeld en er geen beeldvorming met magnetische resonantie (magnetic resonance imaging [MRI] - behalve waar gecontra-indiceerd, waarbij computertomografie [CT]-scan acceptabel is) bewijs van progressie gedurende ten minste 8 weken na de behandeling voltooid is en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Een MRI is niet nodig om hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen uit te sluiten. Er mag ook geen behoefte zijn aan hoge doses systemische corticosteroïden die zouden kunnen leiden tot immunosuppressie (> 10 mg/dag prednison-equivalenten) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

• Elke ernstige of ongecontroleerde medische stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te krijgen kan aantasten of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren. Concreet:

  • Proefpersonen met actieve, niet-infectieuze pneumonitis
  • Proefpersonen met interstitiële longziekte of een voorgeschiedenis van pneumonitis waarvoor orale of intraveneuze glucocorticoïden nodig waren om te helpen bij de behandeling
  • Proefpersonen met een klinisch significante hartaandoening die normale activiteiten beïnvloedt. Klinisch significante cardiovasculaire/cerebrovasculaire aandoeningen als volgt: cerebrovasculair accident / beroerte / halsslagaderziekte / voorbijgaande ischemische aanval (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (nieuwe York Heart Association Classificatie Klasse > II) of ernstige hartritmestoornissen
• Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 3 jaar, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst
• Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven
• Proefpersonen met een aandoening (waaronder orgaan- of beenmergtransplantatie) die een systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereisen. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte
• Gebruik van andere geneesmiddelen in onderzoek (geneesmiddelen die voor geen enkele indicatie op de markt zijn gebracht) of medicijnen in immunosuppressieve doses binnen 28 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Voorafgaande blootstelling aan een middel dat het immuunsysteem blokkeert of een ander immunomodulerend middel dat wordt gebruikt voor antineoplastische therapie voor mCRC
• Antikankerbehandeling binnen 21 dagen vóór aanvang van de proefbehandeling [bijv. cytoreductieve therapie, radiotherapie (met uitzondering van palliatieve radiotherapie die wordt toegediend met een normale orgaansparende techniek), immuuntherapie of cytokinetherapie]
• Grote operatie zoals bepaald door de onderzoeker binnen 28 dagen voor aanvang van de proefbehandeling (voorafgaande diagnostische biopsie is toegestaan)
• Proefpersonen die binnen 30 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een levend virusvaccin hebben gekregen
• Behandeling met botanische preparaten (bijv. kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) bedoeld voor algemene gezondheidsondersteuning of om de onderzochte ziekte te behandelen binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie/behandeling
• Patiënten die een geneesmiddel gebruiken waarvan bekend is dat het het gecorrigeerde QT-interval (QTc) verlengt binnen ten minste 2 weken vóór de start van het proefgeneesmiddel en tijdens de uitvoering van het onderzoek
• Elke positieve test op hepatitis B-virus of hepatitis C-virus wijst op een acute of chronische infectie (hepatitis B-virus [HBV]-oppervlakteantigeenpositief en HBV-kernantilichaam positief met reflex op positief HBV-DNA of HBV-kernantilichaam alleen positief met reflex op positief HBV DNA of positief hepatitis C-virus [HCV]-antilichaam met reflex tegen positief HCV-RNA)
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)
• Actieve tuberculose (geschiedenis van blootstelling of geschiedenis van positieve tuberculosetest plus aanwezigheid van klinische symptomen, fysieke of radiografische bevindingen)
• Elektrocardiogram (ECG) dat een QTc-interval >= 470 msec aantoont of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom
• Geschiedenis van allergie voor componenten van het studiegeneesmiddel (hulpstoffen: hydroxypropylmethylcelluloseftalaat (hypromellose ftalaat of HPMCP), microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose, natriumlaurylsulfaat en siliciumdioxide)
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam (graad >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5)
• Geschiedenis van anafylaxie, of recente (binnen 5 maanden) geschiedenis van ongecontroleerd astma
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten tijdens de studie en gedurende 5 maanden na de laatste dosis SX-682 of nivolumab de voorgeschreven anticonceptiemethode(n) gebruiken. Een WOCBP wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 jaar zonder andere biologische of fysiologische oorzaken
• Vrouwen jonger dan 62 jaar met een voorgeschiedenis van postmenopauzaal moeten een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau> = 40 mIU / ml hebben
• Vrouwen moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar tijdens het onderzoek en gedurende een periode van ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwen die niet zwanger kunnen worden en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig