SX-682 og Nivolumab til behandling af RAS-muteret, MSS uoperabel eller metastatisk kolorektal cancer, STOPTRAFFIC-1-forsøget

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonerne skal have forklaret undersøgelsens art
• Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, farmakokinetiske samlinger og andre krav i undersøgelsen
• Forsøgspersoner skal levere en underskrevet og dateret Institutional Review Board (IRB) godkendt skriftlig informeret samtykkeformular (ICF) i overensstemmelse med regulatoriske og institutionelle retningslinjer for både undersøgelsen og eksplorative biomarkøranalyser (f.eks. CMS4 og andre) på arkivvæv
• Forsøgspersoner skal give en underskrevet og dateret Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA)-autorisation
• ICF- og HIPAA-godkendelsen skal indhentes, før der udføres procedurer, der ikke er en del af forsøgspersonens normale pleje
• Efter at have underskrevet ICF- og HIPAA-godkendelsen vil forsøgspersoner blive evalueret for undersøgelsesberettigelse i løbet af screeningsperioden (ikke mere end 28 dage før administration af undersøgelseslægemiddel) i henhold til følgende yderligere inklusions-/eksklusionskriterier nedenfor
• Histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i tyktarmen eller endetarmen, som er metastatisk eller ikke-operabelt
• Tumor er bestemt til at være RAS-muteret (KRAS eller NRAS) og mikrosatellit stabil/dygtig i mismatch reparation, som vurderet ved immunhistokemi (IHC) og/eller polymerasekædereaktion (PCR)/næste generation sekventering (NGS) i en klinisk laboratorieforbedring Act (CLIA) miljø
• Modtaget mindst to tidligere behandlingsregimer for inoperabel eller metastatisk CRC inklusive fluoropyrimidin-, oxaliplatin- og irinotecan-baserede regimer. Patienter, der får tilbagefald inden for 6 måneder efter adjuverende kemoterapi bestående af oxaliplatin og en fluoropyrimidin, vil få deres adjuverende behandling medregnet som én tidligere behandling
• For ekspansionskohorten skal primært tumorvæv før behandling (dvs. indlejret arkiveret paraffin) eller fra et ikke-opererbart metastatisk sted være tilgængeligt for biomarkøranalyser. Biopsi skal være excisional eller kernenål. Fine nålespirater eller andre cytologiprøver er utilstrækkelige
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Skal have målbar sygdom med mindst 1 unidimensional målbar læsion pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1
• Forudgående strålebehandling skal være afsluttet mindst 2 uger før studiets lægemiddeladministration
• Antal hvide blodlegemer (WBC) >= 3000/uL (bør opnås inden for 14 dage før første dosis)
• Neutrofiler > =1500/uL (bør opnås inden for 14 dage før første dosis)
• Blodplader >= 100.000/uL (bør opnås inden for 14 dage før første dosis)
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (kan være blevet transfunderet) (bør opnås inden for 14 dage før første dosis)
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL (bør opnås inden for 14 dage før første dosis)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 X øvre normalgrænse (ULN) for forsøgsperson uden levermetastaser = < 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser (bør opnås inden for 14 dage før første dosis)
• Bilirubin < 1,5 mg/dL (medmindre diagnosticeret med Gilberts syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL) (bør opnås inden for 14 dage før første dosis)
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintidstest (PT) =< 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling (bør opnås inden for 14 dage før første dosis)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) eller partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling (bør opnås inden for 14 dage før første dosis)
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) beregnet ved Cockcroft-Gault formel > 60 ml/min.
• Forventet levetid >= 12 uger vurderet af den behandlende læge
• Gentilmelding af forsøgsperson: Denne undersøgelse tillader gentilmelding af en forsøgsperson, der har afbrudt undersøgelsen som en fejl før behandling (dvs. forsøgsperson er ikke blevet behandlet med SX-682). Hvis man gentilmelder sig, skal forsøgspersonen give sit samtykke igen

Ekskluderingskriterier:

• Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Personer med hjernemetastaser er kvalificerede, hvis disse er blevet behandlet, og der ikke er nogen magnetisk resonansbilleddannelse (magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] - undtagen hvor kontraindiceret, hvor computertomografi [CT]-scanning er acceptabel) tegn på progression i mindst 8 uger efter behandlingen er afsluttet og inden for 28 dage før første dosis af forsøgslægemidlet. En MR er ikke påkrævet for at udelukke hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Der må heller ikke være krav om høje doser af systemiske kortikosteroider, der kan resultere i immunsuppression (> 10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 2 uger før administration af undersøgelseslægemidlet

• Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, forringe forsøgspersonens evne til at modtage protokolbehandling eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater. Specifikt:

  • Personer med aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
  • Personer med interstitiel lungesygdom eller en historie med pneumonitis, der krævede orale eller intravenøse glukokortikoider for at hjælpe med behandlingen
  • Personer med klinisk signifikant hjertesygdom, der påvirker normale aktiviteter. Klinisk signifikant kardiovaskulær/cerebrovaskulær sygdom som følger: cerebral vaskulær ulykke / slagtilfælde / carotisarteriesygdom / forbigående iskæmisk anfald (< 6 måneder før indskrivning), myokardieinfarkt (< 6 måneder før indskrivning), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (Nyhed) York Heart Association Classification Class > II) eller alvorlig hjertearytmi
• Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år med undtagelse af lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst
• Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig
• Personer med en tilstand (herunder organ- eller knoglemarvstransplantation), der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Brug af andre forsøgslægemidler (lægemidler, der ikke markedsføres til nogen indikation) eller lægemidler i immunsuppressive doser inden for 28 dage før administration af undersøgelseslægemidlet
• Forud for eksponering for et hvilket som helst immunkontrolpunktblokademiddel eller ethvert andet immunmodulerende middel, der anvendes til antineoplastisk behandling for mCRC
• Anticancerbehandling inden for 21 dage før start af forsøgsbehandling [f.eks. cytoreduktiv terapi, strålebehandling (med undtagelse af palliativ strålebehandling leveret i en normal organbesparende teknik), immunterapi eller cytokinterapi]
• Større operation som bestemt af investigator inden for 28 dage før start af forsøgsbehandling (forudgående diagnostisk biopsi er tilladt)
• Forsøgspersoner, der har modtaget en levende-virus-vaccine inden for 30 dage før administration af undersøgelseslægemidlet
• Behandling med botaniske præparater (f.eks. naturlægemidler eller traditionelle kinesiske lægemidler) beregnet til generel sundhedsstøtte eller til behandling af den undersøgte sygdom inden for 2 uger før randomisering/behandling
• Patienter, der tager et lægemiddel, der vides at forlænge korrigeret QT (QTc)-interval inden for mindst 2 uger før starten af ​​forsøgslægemidlet og under gennemførelsen af ​​forsøget
• Enhver positiv test for hepatitis B virus eller hepatitis C virus, der indikerer akut eller kronisk infektion (hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen positiv og HBV kerne antistof positiv med refleks til positivt HBV DNA eller HBV kerne antistof positivt alene med refleks til positivt HBV DNA eller positivt hepatitis C virus [HCV] antistof med refleks til positivt HCV RNA)
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)
• Aktiv tuberkulose (historie med eksponering eller historie med positiv tuberkulosetest plus tilstedeværelse af kliniske symptomer, fysiske eller radiografiske fund)
• Elektrokardiogram (EKG) der viser et QTc-interval >= 470 msek eller patienter med medfødt langt QT-syndrom
• Anamnese med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter (hjælpestoffer: hydroxypropylmethylcellulosephthalat (hypromellosephthalat eller HPMCP), mikrokrystallinsk cellulose, natriumcroscarmellose, natriumlaurylsulfat og siliciumdioxid)
• Anamnese med svær overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof (grad >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5)
• Anamnese med anafylaksi eller nylig (inden for 5 måneder) historie med ukontrolleret astma
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge præventionsmetode(r) som angivet under undersøgelsen og i 5 måneder efter den sidste dosis af SX-682 eller nivolumab. En WOCBP er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi) eller ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager
• Kvinder under 62 år med en historie med at være postmenopausale skal have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon, (FSH) niveau >= 40 mIU/ml
• Kvinder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet
• Kvinder må ikke amme
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året under undersøgelsen og i en periode på mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, og azoosperme mænd behøver ikke prævention