SX-682 和 Nivolumab 用于治疗 RAS 突变、MSS 不可切除或转移性结直肠癌，STOPTRAFFIC-1 试验

纳入标准：

• 受试者必须向他们解释研究的性质
• 受试者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试、药代动力学收集和研究的其他要求
• 受试者必须根据有关存档组织的研究和探索性生物标志物分析（例如，CMS4 和其他）的监管和机构指南，提供经机构审查委员会 (IRB) 批准并签署并注明日期的书面知情同意书 (ICF)
• 受试者必须提供签署并注明日期的健康保险流通与责任法案 (HIPAA) 授权
• 在进行任何不构成受试者正常护理一部分的程序之前，必须获得 ICF 和 HIPAA 授权
• 签署 ICF 和 HIPAA 授权后，将根据以下进一步纳入/排除标准，在筛选期间（研究药物给药前不超过 28 天）评估受试者的研究资格
• 经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的结肠或直肠腺癌
• 通过临床实验室改进中的免疫组织化学 (IHC) 和/或聚合酶链反应 (PCR)/下一代测序 (NGS) 评估，肿瘤被确定为 RAS 突变（KRAS 或 NRAS）和微卫星稳定/精通错配修复法案 (CLIA) 环境
• 接受过至少两种不可切除或转移性 CRC 的既往治疗方案，包括基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的方案。 在由奥沙利铂和氟嘧啶组成的辅助化疗后 6 个月内复发的患者将其辅助治疗计为一种先前的治疗方案
• 对于扩展队列，治疗前的原发性肿瘤组织（即存档的石蜡包埋）或来自不可切除的转移部位的组织必须可用于生物标志物分析。 活检应该是切除或核心针。 细针穿刺或其他细胞学样本不足
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1，必须患有可测量疾病且至少有 1 个一维可测量病灶
• 先前的放疗必须在研究药物给药前至少 2 周完成
• 白细胞计数 (WBC) >= 3000/uL（应在首次给药前 14 天内获得）
• 中性粒细胞 > =1500/uL（应在首次给药前 14 天内获得）
• 血小板 >= 100,000/uL（应在首次给药前 14 天内获得）
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（可能已输血）（应在首次给药前 14 天内获得）
• 肌酐 =< 1.5 mg/dL（应在首次给药前 14 天内获得）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 2.5 X 正常上限 (ULN) 对于没有肝转移的受试者 = < 5 X ULN 对于有肝转移的受试者（应在首次给药前 14 天内获得）
• 胆红素 < 1.5 mg/dL（除非被诊断患有吉尔伯特综合征，总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）（应在首次给药前 14 天内获得）
• 国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原时间测试 (PT) =< 1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗（应在首次给药前 14 天内获得）
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 或部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗（应在首次给药前 14 天内获得）
• 通过 Cockcroft-Gault 公式计算的肾小球滤过率 (GFR) > 60 毫升/分钟
• 主治医师判断的预期寿命 >= 12 周
• 受试者重新入组：本研究允许重新入组因治疗前失败而中止研究的受试者（即，受试者未接受 SX-682 治疗）。 如果重新注册，则必须重新同意该主题

排除标准：

• 活动性脑转移或软脑膜转移。 患有脑转移的受试者如果已经接受治疗并且没有磁共振成像（磁共振成像 [MRI] - 除非禁忌，其中计算机断层扫描 [CT] 扫描是可接受的）至少 8 周后没有进展的证据治疗完成并在研究药物首次给药前 28 天内完成。 不需要 MRI 来排除脑转移或软脑膜转移。 在研究药物给药前至少 2 周内，也不得需要可能导致免疫抑制（> 10 毫克/天泼尼松当量）的高剂量全身性皮质类固醇

• 研究者认为可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险、损害受试者接受方案治疗的能力或干扰研究结果的解释的任何严重或不受控制的医学障碍。 具体来说：

  • 患有活动性非感染性肺炎的受试者
  • 患有间质性肺病或有肺炎病史需要口服或静脉注射糖皮质激素以协助治疗的受试者
  • 患有影响正常活动的临床显着心脏病的受试者。 具有临床意义的心脑血管疾病如下：脑血管意外/中风/颈动脉疾病/短暂性脑缺血发作（入组前<6个月）、心肌梗塞（入组前<6个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（新约克心脏协会分类等级 > II) 或严重心律失常
• 过去 3 年内有恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺癌原位癌
• 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 允许患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫病症引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的受试者参加
• 患有某种疾病（包括器官或骨髓移植）的受试者需要用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg/d 泼尼松当量
• 在研究药物给药前 28 天内使用其他研究药物（未上市用于任何适应症的药物）或免疫抑制剂量的药物
• 先前接触过任何免疫检查点阻断剂或任何其他用于 mCRC 抗肿瘤治疗的免疫调节剂
• 试验治疗开始前 21 天内接受抗癌治疗[例如细胞减灭治疗、放疗（以正常器官保留技术进行的姑息性放疗除外）、免疫治疗或细胞因子治疗]
• 试验治疗开始前 28 天内由研究者确定的大手术（允许事先进行诊断性活检）
• 在研究药物给药前 30 天内接受过活病毒疫苗的受试者
• 在随机化/治疗前 2 周内使用植物制剂（例如，草药补充剂或中药）进行一般健康支持治疗或治疗研究中的疾病
• 在试验药物开始前至少 2 周内和试验进行期间正在服用任何已知会延长校正 QT (QTc) 间期的药物的患者
• 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的任何阳性检测表明急性或慢性感染（乙型肝炎病毒 [HBV] 表面抗原阳性和 HBV 核心抗体阳性伴有 HBV DNA 阳性反射或单独 HBV 核心抗体阳性伴有 HBV DNA 阳性反射或丙型肝炎病毒 [HCV] 抗体阳性，HCV RNA 呈阳性）
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)
• 活动性结核病（接触史或结核病试验阳性史加上存在临床症状、体格检查或放射学检查结果）
• 心电图 (ECG) 显示 QTc 间期 >= 470 毫秒或患有先天性长 QT 综合征的患者
• 研究药物成分的过敏史（赋形剂：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯或 HPMCP）、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠和二氧化硅）
• 对任何单克隆抗体的严重超敏反应史（等级 >= 3 国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE] v5）
• 过敏反应史，或最近（5 个月内）不受控制的哮喘病史
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在研究期间和最后一剂 SX-682 或 nivolumab 后 5 个月内使用指定的避孕方法。 WOCBP 被定义为任何经历过月经初潮且未接受绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经在临床上被定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月
• 62 岁以下有绝经后史的女性必须有记录的血清促卵泡激素 (FSH) 水平 >= 40 mIU/mL
• 女性必须在研究药物开始前 24 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）
• 女性不得哺乳
• 与 WOCBP 性活跃的男性必须在研究期间使用任何失败率每年低于 1% 的避孕方法，并在最后一次研究药物给药后至少 6 个月内使用
• 没有生育能力的女性和无精子症男性不需要避孕