SX-682 und Nivolumab zur Behandlung von RAS-mutiertem, MSS-inoperablem oder metastasiertem Darmkrebs, die STOPTRAFFIC-1-Studie

Einschlusskriterien:

• Den Probanden muss die Art der Studie erklärt werden
• Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, pharmakokinetische Erhebungen und andere Anforderungen der Studie einzuhalten
• Die Probanden müssen eine unterzeichnete und datierte, vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte schriftliche Einverständniserklärung (ICF) gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien sowohl für die Studie als auch für explorative Biomarkeranalysen (z. B. CMS4 und andere) an Archivgewebe vorlegen
• Die Probanden müssen eine unterzeichnete und datierte Genehmigung des Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) vorlegen
• Die ICF- und HIPAA-Genehmigung muss eingeholt werden, bevor Verfahren durchgeführt werden, die nicht Teil der normalen Versorgung des Patienten sind
• Nach Unterzeichnung der ICF- und HIPAA-Autorisierung werden die Probanden während des Screening-Zeitraums (nicht mehr als 28 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments) gemäß den folgenden weiteren Einschluss-/Ausschlusskriterien auf ihre Eignung für die Studie untersucht
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom des Kolons oder Rektums, das metastasiert oder inoperabel ist
• Der Tumor wird als RAS-mutiert (KRAS oder NRAS) und mikrosatellitenstabil/kompetent in der Mismatch-Reparatur bestimmt, wie durch Immunhistochemie (IHC) und/oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR)/Next Generation Sequencing (NGS) in einer klinischen Laborverbesserung beurteilt Act (CLIA)-Umgebung
• Hat mindestens zwei vorherige Therapieschemata für inoperables oder metastasiertes CRC erhalten, einschließlich Schemata auf Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-Basis. Bei Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach einer adjuvanten Chemotherapie, bestehend aus Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin, einen Rückfall erleiden, wird ihre adjuvante Therapie als eine vorherige Behandlung gezählt
• Für die Expansionskohorte muss primäres Tumorgewebe vor der Behandlung (d. h. in Paraffin eingebettetes archiviertes Gewebe) oder von einer inoperablen metastatischen Stelle für Biomarkeranalysen verfügbar sein. Die Biopsie sollte eine Exzisions- oder Kernnadelbiopsie sein. Feinnadelaspirate oder andere zytologische Proben sind unzureichend
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Muss eine messbare Krankheit mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion pro Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 haben
• Eine vorherige Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein
• Leukozytenzahl (WBC) >= 3000/µL (sollte innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis ermittelt werden)
• Neutrophile > = 1500/µL (sollten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis gewonnen werden)
• Blutplättchen >= 100.000/µl (sollte innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis gewonnen werden)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (kann transfundiert worden sein) (sollte innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis erhalten werden)
• Kreatinin = < 1,5 mg/dL (sollte innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis erhalten werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für Patienten ohne Lebermetastasen = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen (sollte innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis erhalten werden)
• Bilirubin < 1,5 mg/dl (außer bei diagnostiziertem Gilbert-Syndrom, das Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben kann) (sollte innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis erreicht werden)
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeittest (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie (sollte innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis durchgeführt werden)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie (sollte innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis erhalten werden)
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR), berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel > 60 ml/min
• Lebenserwartung >= 12 Wochen nach Einschätzung des behandelnden Arztes
• Wiedereinschreibung des Probanden: Diese Studie erlaubt die Wiedereinschreibung eines Probanden, der die Studie aufgrund eines Versagens vor der Behandlung abgebrochen hat (d. h. der Proband wurde nicht mit SX-682 behandelt). Bei einer Wiedereinschreibung muss der Proband erneut eingewilligt werden

Ausschlusskriterien:

• Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen. Patienten mit Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn diese behandelt wurden und für mindestens 8 Wochen danach keine Magnetresonanztomographie (Magnetresonanztomographie [MRT] – außer bei Kontraindikationen, bei der Computertomographie [CT]-Scan akzeptabel ist) Anzeichen einer Progression vorliegen Behandlung abgeschlossen ist und innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments. Ein MRT ist nicht erforderlich, um Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen auszuschließen. Es dürfen auch keine hohen Dosen von systemischen Kortikosteroiden erforderlich sein, die zu einer Immunsuppression (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments führen könnten

• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann. Speziell:

  • Patienten mit aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis
  • Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis in der Vorgeschichte, die zur Unterstützung der Behandlung orale oder intravenöse Glukokortikoide benötigten
  • Patienten mit klinisch signifikanter Herzerkrankung, die normale Aktivitäten beeinträchtigt. Klinisch signifikante kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankung wie folgt: zerebraler vaskulärer Unfall / Schlaganfall / Erkrankung der Halsschlagader / transitorische ischämische Attacke (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (Neu York Heart Association Classification Class > II) oder schwere Herzrhythmusstörungen
• Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust
• Personen mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden
• Patienten mit einer Erkrankung (einschließlich Organ- oder Knochenmarktransplantation), die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordern. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Verwendung anderer Prüfpräparate (Medikamente, die für keine Indikation vermarktet werden) oder Medikamente in immunsuppressiven Dosen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments
• Vorherige Exposition gegenüber einem Immuncheckpoint-Blockademittel oder einem anderen immunmodulatorischen Mittel, das für die antineoplastische Therapie von mCRC verwendet wird
• Krebsbehandlung innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung [z. B. zytoreduktive Therapie, Strahlentherapie (mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie, die in einer normalen organerhaltenden Technik durchgeführt wird), Immuntherapie oder Zytokintherapie]
• Größere Operation, die vom Prüfarzt innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung festgelegt wurde (vorherige diagnostische Biopsie ist zulässig)
• Probanden, die innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments einen Lebendvirusimpfstoff erhalten haben
• Behandlung mit pflanzlichen Präparaten (z. B. Kräuterergänzungen oder traditionelle chinesische Arzneimittel), die zur allgemeinen Gesundheitsunterstützung oder zur Behandlung der zu untersuchenden Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung/Behandlung bestimmt sind
• Patienten, die innerhalb von mindestens 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments und während der Durchführung der Studie ein Medikament einnehmen, von dem bekannt ist, dass es das korrigierte QT (QTc)-Intervall verlängert
• Jeder positive Test auf Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist (Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen positiv und HBV-Core-Antikörper positiv mit Reflex auf positive HBV-DNA oder HBV-Core-Antikörper allein positiv mit Reflex auf positive HBV-DNA oder positiver Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper mit Reflex auf positive HCV-RNA)
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS)
• Aktive Tuberkulose (Vorgeschichte einer Exposition oder eines positiven Tuberkulosetests in der Vorgeschichte plus Vorhandensein von klinischen Symptomen, körperlichen oder röntgenologischen Befunden)
• Elektrokardiogramm (EKG), das ein QTc-Intervall >= 470 ms zeigt, oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Studienarzneimittelbestandteile (Hilfsstoffe: Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (Hypromellosephthalat oder HPMCP), mikrokristalline Cellulose, Natriumcroscarmellose, Natriumlaurylsulfat und Siliziumdioxid)
• Anamnestische schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen beliebigen monoklonalen Antikörper (Grad >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5)
• Vorgeschichte von Anaphylaxie oder kürzlich (innerhalb von 5 Monaten) Vorgeschichte von unkontrolliertem Asthma
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der Studie und für 5 Monate nach der letzten Dosis von SX-682 oder Nivolumab Verhütungsmethoden wie angegeben anwenden. Ein WOCBP ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlebt hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder nicht postmenopausal ist. Die Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 Jahren ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert
• Frauen unter 62 Jahren mit einer postmenopausalen Vorgeschichte müssen einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum >= 40 mIU/ml aufweisen
• Frauen müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) haben
• Frauen dürfen nicht stillen
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen während der Studie und für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden
• Nicht gebärfähige Frauen und azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung