SX-682 e Nivolumab per il trattamento del carcinoma del colon-retto con mutazione RAS, MSS non resecabile o metastatico, lo studio STOPTRAFFIC-1

Criterio di inclusione:

• Ai soggetti deve essere spiegata la natura dello studio
• I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le raccolte farmacocinetiche e altri requisiti dello studio
• I soggetti devono fornire un modulo di consenso informato scritto (ICF) approvato dall'Institutional Review Board (IRB) firmato e datato in conformità con le linee guida normative e istituzionali sia per lo studio che per le analisi esplorative dei biomarcatori (ad es. CMS4 e altri) sul tessuto d'archivio
• I soggetti devono fornire un'autorizzazione firmata e datata dell'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA).
• L'autorizzazione ICF e HIPAA deve essere ottenuta prima di condurre qualsiasi procedura che non faccia parte delle normali cure del soggetto
• Dopo aver firmato l'autorizzazione ICF e HIPAA, i soggetti saranno valutati per l'idoneità allo studio durante il periodo di screening (non più di 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio) in base ai seguenti ulteriori criteri di inclusione/esclusione di seguito
• Adenocarcinoma del colon o del retto confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico o non resecabile
• Il tumore è determinato per essere RAS-mutato (KRAS o NRAS) e microsatellite stabile/abile nella riparazione del mismatch, come valutato mediante immunoistochimica (IHC) e/o reazione a catena della polimerasi (PCR)/sequenziamento di nuova generazione (NGS) in un miglioramento del laboratorio clinico Atto (CLIA) ambiente
• - Ricevuto almeno due precedenti regimi di terapia per CRC non resecabile o metastatico, inclusi regimi a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. I pazienti che ricadono entro 6 mesi dalla chemioterapia adiuvante composta da oxaliplatino e fluoropirimidina avranno la loro terapia adiuvante conteggiata come un regime precedente
• Per la coorte di espansione, deve essere disponibile tessuto tumorale primario pre-trattamento (ad esempio, paraffina archiviata inclusa) o da un sito metastatico non resecabile per le analisi dei biomarcatori. La biopsia dovrebbe essere un ago escissionale o centrale. Gli aspirati con ago sottile o altri campioni citologici non sono sufficienti
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Deve avere una malattia misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale per Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
• La precedente radioterapia deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio
• Conta dei globuli bianchi (WBC) >= 3000/uL (deve essere ottenuta entro 14 giorni prima della prima dose)
• Neutrofili > =1500/uL (devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della prima dose)
• Piastrine >= 100.000/uL (devono essere ottenute entro 14 giorni prima della prima dose)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa) (deve essere ottenuta entro 14 giorni prima della prima dose)
• Creatinina =< 1,5 mg/dL (deve essere ottenuta entro 14 giorni prima della prima dose)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 X limite superiore della norma (ULN) per soggetti senza metastasi epatiche = < 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche (deve essere ottenuto entro 14 giorni prima della prima dose)
• Bilirubina < 1,5 mg/dL (a meno che non sia stata diagnosticata la sindrome di Gilbert, che può avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL) (deve essere ottenuta entro 14 giorni prima della prima dose)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o test del tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante (dovrebbe essere ottenuta entro 14 giorni prima della prima dose)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante (deve essere ottenuto entro 14 giorni prima della prima dose)
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) calcolata con la formula di Cockcroft-Gault > 60 ml/min
• Aspettativa di vita >= 12 settimane secondo il giudizio del medico curante
• Riarruolamento del soggetto: questo studio consente il riarruolamento di un soggetto che ha interrotto lo studio a causa di un fallimento del pretrattamento (ovvero, il soggetto non è stato trattato con SX-682). In caso di reiscrizione, il soggetto deve essere nuovamente assentito

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se questi sono stati trattati e non vi è alcuna evidenza di progressione per immagini di risonanza magnetica (risonanza magnetica [MRI] - eccetto dove controindicato, in cui la tomografia computerizzata [TC] è accettabile) per almeno 8 settimane dopo il trattamento è completo ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Non è necessaria una risonanza magnetica per escludere metastasi cerebrali o metastasi leptomeningee. Inoltre, non devono essere richieste dosi elevate di corticosteroidi sistemici che potrebbero causare immunosoppressione (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio

• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a parere dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio. Nello specifico:

  • Soggetti con polmonite attiva non infettiva
  • Soggetti con malattia polmonare interstiziale o una storia di polmonite che ha richiesto glucocorticoidi per via orale o endovenosa per assistere nella gestione
  • Soggetti con cardiopatia clinicamente significativa che influisca sulle normali attività. Malattia cardiovascolare/cerebrovascolare clinicamente significativa come segue: accidente vascolare cerebrale/ictus/malattia dell'arteria carotidea/attacco ischemico transitorio (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (Nuovo Classe di classificazione York Heart Association > II) o grave aritmia cardiaca
• Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella
• Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno
• Soggetti con una condizione (incluso trapianto di organo o midollo osseo) che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenali > 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Uso di altri farmaci sperimentali (farmaci non commercializzati per alcuna indicazione) o farmaci a dosi immunosoppressive entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio
• Precedente esposizione a qualsiasi agente di blocco del checkpoint immunitario o qualsiasi altro agente immunomodulatore utilizzato per la terapia antineoplastica per mCRC
• Trattamento antitumorale entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova [ad esempio, terapia citoriduttiva, radioterapia (ad eccezione della radioterapia palliativa erogata con una normale tecnica di risparmio di organi), terapia immunitaria o terapia con citochine]
• Chirurgia maggiore come determinato dallo sperimentatore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova (è consentita la biopsia diagnostica preventiva)
• Soggetti che hanno ricevuto un vaccino con virus vivo entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio
• Trattamento con preparati botanici (ad es. integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) destinati al supporto sanitario generale o al trattamento della malattia in studio entro 2 settimane prima della randomizzazione/trattamento
• Pazienti che stanno assumendo qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QT corretto (QTc) entro almeno 2 settimane prima dell'inizio del farmaco sperimentale e durante lo svolgimento dello studio
• Qualsiasi test positivo per il virus dell'epatite B o del virus dell'epatite C che indichi un'infezione acuta o cronica (antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] positivo e anticorpo centrale dell'HBV positivo con riflesso a positivo dell'HBV DNA o anticorpo centrale dell'HBV solo positivo con riflesso a positivo del DNA dell'HBV o anticorpo del virus dell'epatite C [HCV] positivo con riflesso a RNA dell'HCV positivo)
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
• Tubercolosi attiva (storia di esposizione o storia di test tubercolare positivo più presenza di sintomi clinici, risultati fisici o radiografici)
• Elettrocardiogramma (ECG) che dimostri un intervallo QTc >= 470 msec o pazienti con sindrome congenita del QT lungo
• Anamnesi di allergia ai componenti del farmaco in studio (eccipienti: idrossipropilmetilcellulosa ftalato (ipromellosa ftalato o HPMCP), cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, sodio lauril solfato e biossido di silicio)
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale (grado >= 3 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5)
• Storia di anafilassi o storia recente (entro 5 mesi) di asma non controllato
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi come indicato durante lo studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di SX-682 o nivolumab. Un WOCBP è definito come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o non è in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore ai 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche
• Le donne di età inferiore ai 62 anni con una storia di postmenopausa devono avere un livello di ormone follicolo-stimolante sierico documentato, (FSH) >= 40 mIU/mL
• Le donne devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio
• Le donne non devono allattare
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno durante lo studio e per un periodo di almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Le donne non in età fertile e gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione