SX-682 и ниволумаб для лечения RAS-мутированного, MSS нерезектабельного или метастатического колоректального рака, исследование STOPTRAFFIC-1

Критерии включения:

• Субъектам должен быть объяснен характер исследования
• Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы, фармакокинетические сборы и другие требования исследования.
• Субъекты должны предоставить подписанную и датированную Институциональным контрольным советом (IRB) утвержденную письменную форму информированного согласия (ICF) в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями как для исследования, так и для исследовательского анализа биомаркеров (например, CMS4 и других) на архивных тканях.
• Субъекты должны предоставить подписанное и датированное разрешение Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA).
• Разрешение ICF и HIPAA должно быть получено перед проведением любых процедур, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.
• После подписания ICF и авторизации HIPAA субъекты будут оцениваться на предмет приемлемости для участия в исследовании в течение периода скрининга (не более чем за 28 дней до введения исследуемого препарата) в соответствии со следующими дополнительными критериями включения/исключения, приведенными ниже.
• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки, которая является метастатической или нерезектабельной.
• Опухоль определяется как RAS-мутированная (KRAS или NRAS) и микросателлитная стабильность/способность к репарации несоответствия, что оценивается с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и/или полимеразной цепной реакции (ПЦР)/секвенирования следующего поколения (NGS) в клинической лаборатории. Среда Act (CLIA)
• Получал как минимум два предыдущих режима терапии нерезектабельного или метастатического КРР, включая режимы на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана. У пациентов с рецидивом в течение 6 месяцев после адъювантной химиотерапии, состоящей из оксалиплатина и фторпиримидина, адъювантная терапия будет засчитана как один из предшествующих режимов.
• Для расширенной когорты для анализа биомаркеров должна быть доступна первичная опухолевая ткань до лечения (т. Биопсия должна быть эксцизионной или толстоигольной. Тонкоигольных аспиратов или других цитологических образцов недостаточно.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Должно быть измеримое заболевание с по крайней мере 1 одномерным измеримым поражением в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версия (v) 1.1
• Предварительная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели до введения исследуемого препарата.
• Количество лейкоцитов (WBC) >= 3000/мкл (должно быть получено в течение 14 дней до первой дозы)
• Нейтрофилы > = 1500/мкл (должны быть получены в течение 14 дней до первой дозы)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (должны быть получены в течение 14 дней до первой дозы)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (возможно переливание крови) (следует получить в течение 14 дней до первой дозы)
• Креатинин = < 1,5 мг/дл (должен быть получен в течение 14 дней до первой дозы)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 X верхняя граница нормы (ВГН) для субъекта без метастазов в печень = < 5 X ВГН для субъектов с метастазами в печень (должна быть получена в течение 14 дней до первой дозы)
• Билирубин < 1,5 мг/дл (если не диагностирован синдром Жильбера, у которого общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл) (должен быть получен в течение 14 дней до первой дозы)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или тест протромбинового времени (ПВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию (должно быть получено в течение 14 дней до первой дозы)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию (должно быть получено в течение 14 дней до первой дозы)
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта > 60 мл/мин
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель по оценке лечащего врача
• Повторное включение субъекта: это исследование позволяет повторно включить в исследование субъекта, который прекратил участие в исследовании из-за неудачи до лечения (т. е. субъект не лечился SX-682). При повторном зачислении субъект должен получить повторное согласие

Критерий исключения:

• Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они прошли лечение и нет данных магнитно-резонансной томографии (магнитно-резонансная томография [МРТ] - за исключением противопоказаний, при которых допустима компьютерная томография [КТ]) признаков прогрессирования в течение как минимум 8 недель после лечение завершено и в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата. МРТ не требуется для исключения метастазов в головной мозг или лептоменингеальных метастазов. Также не должно быть необходимости в высоких дозах системных кортикостероидов, которые могут привести к иммуносупрессии (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.

• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования. Конкретно:

  • Субъекты с активным неинфекционным пневмонитом
  • Субъекты с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом в анамнезе, которым для лечения требовались пероральные или внутривенные глюкокортикоиды.
  • Субъекты с клинически значимым заболеванием сердца, которое влияет на нормальную деятельность. Клинически значимые сердечно-сосудистые/цереброваскулярные заболевания, такие как: инсульт/инсульт/заболевание сонных артерий/транзиторная ишемическая атака (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (Новый Класс классификации Йоркской кардиологической ассоциации > II) или серьезная сердечная аритмия
• Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были очевидно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
• Субъекты с состоянием (включая трансплантацию органов или костного мозга), требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также заместительная надпочечниковая доза > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Использование других исследуемых препаратов (препаратов, не продаваемых по каким-либо показаниям) или препаратов в иммунодепрессивных дозах в течение 28 дней до введения исследуемого препарата.
• Предшествующее воздействие любого агента, блокирующего иммунные контрольные точки, или любого другого иммуномодулирующего агента, используемого для противоопухолевой терапии мКРР.
• Противораковое лечение в течение 21 дня до начала пробного лечения [например, циторедуктивная терапия, лучевая терапия (за исключением паллиативной лучевой терапии, проводимой по обычной органосохраняющей методике), иммунная терапия или цитокиновая терапия]
• Обширное хирургическое вмешательство по решению исследователя в течение 28 дней до начала пробного лечения (разрешена предварительная диагностическая биопсия)
• Субъекты, получившие живую вирусную вакцину в течение 30 дней до введения исследуемого препарата.
• Лечение растительными препаратами (например, травяными добавками или традиционными китайскими лекарствами), предназначенными для общей поддержки здоровья или лечения изучаемого заболевания, в течение 2 недель до рандомизации/лечения
• Пациенты, которые принимают любой препарат, о котором известно, что он удлиняет скорректированный интервал QT (QTc), в течение как минимум 2 недель до начала приема исследуемого препарата и во время проведения исследования.
• Любой положительный тест на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию (положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV] и положительный результат на ядерные антитела к HBV с рефлексом на положительную ДНК HBV или положительный результат только на ядерные антитела HBV с рефлексом на положительную ДНК HBV или положительные антитела к вирусу гепатита С [HCV] с рефлексом на положительную РНК HCV)
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• Активный туберкулез (в анамнезе контакт или положительный тест на туберкулез в анамнезе плюс наличие клинических симптомов, физических или рентгенологических данных)
• Электрокардиограмма (ЭКГ) с интервалом QTc >= 470 мсек или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
• Аллергия в анамнезе на компоненты исследуемого препарата (вспомогательные вещества: фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (фталат гипромеллозы или HPMCP), микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, лаурилсульфат натрия и диоксид кремния)
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе (уровень >= 3, Национальный институт рака [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5)
• История анафилаксии или недавняя (в течение 5 месяцев) история неконтролируемой астмы
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать метод(ы) контрацепции, указанные во время исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы SX-682 или ниволумаба. WOCBP определяется как любая женщина, которая испытала менархе и не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин.
• Женщины в возрасте до 62 лет с постменопаузальным анамнезом должны иметь подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона в сыворотке (ФСГ) >= 40 мМЕ/мл.
• Женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
• Женщины не должны кормить грудью
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Женщины, не способные к деторождению, и мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции.