Vénétoclax avec obinutuzumab et magrolimab (VENOM) dans les tumeurs malignes à cellules B indolentes récidivantes et réfractaires

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique confirmé de lymphome à cellules B indolent CD20 positif selon les critères établis par la version 2016 du système de classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Les lymphomes avec une expression antérieure de CD20 (par immunohistochimie ou cytométrie en flux) seront considérés comme éligibles. Le diagnostic doit être confirmé par le Laboratoire de pathologie, NCI et les lymphomes à cellules B indolents suivants sont inclus :

  • Lymphome folliculaire (LF) : doit être de grade 1-2 ou 3a
  • Lymphome de la zone marginale (MZL)
  • Lymphome à cellules du manteau (MCL)
  • Lymphome lymphocytaire chronique (LLC)
• Maladie récidivante et/ou réfractaire pour laquelle au moins deux (2) lignes de traitement antérieures ont échoué avec au moins un de ces traitements contenant un anticorps monoclonal anti-CD20. Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec un agent de ciblage CD47 ou SIRP alpha.

REMARQUE : Les patients atteints de LLC ne sont pas tenus d'avoir suivi un traitement contenant des anti-CD20.

-Des tissus adéquats provenant d'une biopsie diagnostique (archives ou frais) doivent être disponibles pour la réalisation d'études corrélatives

REMARQUE : Le tissu tumoral peut provenir de n'importe quel tissu précédemment collecté et l'adéquation est à la discrétion de l'investigateur principal. Si le tissu antérieur n'est pas disponible, le patient doit être prêt à subir une biopsie tissulaire de base (pour les patients présentant une atteinte connue ou suspectée de la moelle osseuse, la moelle osseuse peut être un tissu acceptable à la discrétion de l'investigateur).

-Les patients doivent avoir au moins une maladie évaluable telle qu'évaluée par un examen clinique (c'est-à-dire une lymphadénopathie palpable, des lésions cutanées mesurables, etc.), une évaluation en laboratoire (c'est-à-dire un lymphome atteint de la moelle osseuse ou du sang périphérique par morphologie, cytologie ou cytométrie en flux), et /ou imagerie (ganglions ou masses mesurables en TDM ou IRM et/ou lésions évaluables avides de FDG en TEP). Les patients peuvent également avoir une maladie mesurable.

REMARQUE : Les patients atteints d'un lymphome actif connu du SNC ne sont pas éligibles.

- Âge supérieur ou égal à 18 ans

REMARQUE : Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du magrolimab chez les patients

• Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2

• Fonction organique adéquate, comme en témoignent les paramètres de laboratoire suivants :

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) : supérieure ou égale à 1 000/mm(3)
  • Plaquettes : supérieures ou égales à 50 000/mcL (transfusions autorisées)
  • Hémoglobine : supérieure ou égale à 9 g/dL (transfusions autorisées). REMARQUE : Les patients doivent avoir eu besoin de moins de 2 unités de transfusion de globules rouges au cours des 4 semaines précédant le dépistage. Des transfusions supplémentaires après le dépistage et avant l'inscription sont acceptables.
  • Fonction rénale : Débit de filtration glomérulaire (DFG) supérieur ou égal à 30 mL/min/1,73 m(2) tel qu'estimé par la formule abrégée Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). S'il n'est pas sur la cible, une clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures peut être utilisée pour mesurer directement.
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) : inférieure ou égale à 3,0 x la LSN supérieure

REMARQUE : Patients présentant une atteinte hépatique avec un lymphome inférieur ou égal à 5,0 x LSN

-Bilirubine inférieure ou égale à 1,5 X LSN

REMARQUE : Les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent avoir un taux de bilirubine > 1,5 X LSN, à la discrétion de l'investigateur

-Les effets des médicaments à l'étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace lorsqu'ils sont sexuellement actifs. Cela s'applique pour la période de temps entre la signature du formulaire de consentement éclairé et pour les délais suivants après la dernière dose de médicament, selon la dernière éventualité : 90 jours après la dernière dose de magrolimab, 30 jours après la dernière dose de vénétoclax, et 18 jours mois après la dernière dose d'obinutuzumab pour les femmes et 6 mois après la dernière dose d'obinutuzumab pour les hommes. Les hommes doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant ces mêmes périodes, et les femmes doivent également s'abstenir de donner des ovules.

REMARQUE : WOCBP est défini comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie ou qui n'est pas ménopausée (c. être confirmé par un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante [FSH] dans la plage de référence de laboratoire locale applicable pour les femmes ménopausées). Les méthodes de stérilisation permanente comprennent, mais sans s'y limiter, l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. L'investigateur ou un associé désigné est prié d'informer la patiente sur la manière d'obtenir une contraception très efficace (taux d'échec inférieur à 1 %), par exemple, dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé et abstinence sexuelle. L'utilisation de préservatifs par les patients masculins est requise à moins que la partenaire féminine ne soit définitivement stérile.

• Capacité du patient à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les patients ayant déjà subi une autogreffe ou une allogreffe de cellules souches sont potentiellement éligibles s'ils ont été transplantés il y a plus de 6 mois et qu'ils n'ont pas de maladie active du greffon contre l'hôte nécessitant des immunosuppresseurs.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Utilisation concomitante de tout traitement anti-lymphome expérimental
• Syndrome d'immunodéficience primaire ou acquise connu (par exemple, VIH) ou infection connue par le virus de la leucémie à cellules T humaine 1 (HTLV1). REMARQUE : Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec les médicaments à l'étude. De plus, ces patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle. À l'avenir, des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Antécédents d'anémie hémolytique ou de thrombocytopénie auto-immune dans les 3 mois précédant l'inscription. Les patients avec un test d'agglutination directe (DAT) positif mais sans signe d'hémolyse cliniquement active sont éligibles.
• Antigène de surface de l'hépatite B ou PCR ADN de l'hépatite B positif. REMARQUE : Les sujets qui sont positifs pour les anticorps de base de l'hépatite B devront avoir un résultat négatif de la PCR de l'ADN du VHB avant l'inscription. Ceux avec une PCR positive pour l'hépatite B sont exclus.
• Patientes enceintes ou allaitantes. REMARQUE : Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère avec les médicaments à l'étude, l'allaitement doit être interrompu.

• Obligation de continuer à prendre l'un des médicaments présentant un potentiel important d'interactions médicamenteuses avec le schéma thérapeutique à l'étude. Par exemple, les éléments suivants :

  • L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A 7 jours avant ou au début du vénétoclax et pendant la phase d'accélération est contre-indiquée chez les patients atteints de MZL, LLC et MCL. Pour les patients atteints de LF, l'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée 7 jours avant et pendant les deux premières semaines de traitement par le vénétoclax.

  • Consommation d'un ou plusieurs des éléments suivants dans les 3 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude :

    • Pamplemousse ou produits à base de pamplemousse
    • Oranges de Séville y compris marmelade contenant des oranges de Séville
    • Carambole

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, ce qui peut limiter l'interprétation des résultats ou qui pourrait augmenter le risque pour le patient à la discrétion de l'investigateur :

  • Infection active par l'hépatite C. REMARQUE : Les sujets qui sont positifs pour les anticorps anti-hépatite C devront avoir un résultat PCR VHC négatif avant l'inscription. Ceux avec une PCR positive pour l'hépatite C sont exclus.
  • Toute deuxième tumeur maligne nécessitant un traitement systémique actif
  • Maladie mentale ou physique connue qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'essai ou confondrait les résultats ou l'interprétation des résultats de l'essai et, de l'avis de l'investigateur traitant, rendrait le patient inapproprié pour entrer dans l'étude
  • Infection active connue ou toute infection majeure nécessitant un traitement avec des antibiotiques IV ou une hospitalisation dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Vaccination avec un vaccin vivant moins de ou égal à 28 jours avant le début du traitement à l'étude.
• Incapacité ou refus d'avaler un grand nombre de comprimés.
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à leurs excipients.
• Antécédents de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, maladie de Crohn ou colite ulcéreuse).
• Antécédents de syndrome de malabsorption jugés suffisamment importants pour interférer avec l'absorption entérale à la discrétion de l'investigateur.