Venetoclax con Obinutuzumab e Magrolimab (VENOM) nei tumori a cellule B indolenti recidivati ​​e refrattari

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologica confermata di un linfoma a cellule B CD20 positivo indolente secondo i criteri stabiliti dalla versione 2016 del sistema di classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). I linfomi con qualsiasi precedente espressione di CD20 (mediante immunoistochimica o citometria a flusso) saranno considerati idonei. La diagnosi deve essere confermata dal Laboratorio di Patologia, NCI e sono inclusi i seguenti linfomi a cellule B indolenti:

  • Linfoma follicolare (FL): deve essere di grado 1-2 o 3a
  • Linfoma della zona marginale (MZL)
  • Linfoma mantellare (MCL)
  • Linfoma linfocitico cronico (LLC)
• Malattia recidivante e/o refrattaria che ha fallito almeno due (2) precedenti linee di terapia con almeno una di quelle terapie contenenti un anticorpo monoclonale anti-CD20. I pazienti non devono aver ricevuto un trattamento precedente con un agente mirato al CD47 o SIRP alfa.

NOTA: i pazienti con CLL non devono aver ricevuto una terapia contenente anti-CD20.

- Deve essere disponibile tessuto adeguato da biopsia diagnostica (archiviata o fresca) per l'esecuzione di studi correlati

NOTA: il tessuto tumorale può provenire da qualsiasi tessuto precedentemente raccolto e l'adeguatezza è a discrezione del ricercatore principale. Se il tessuto precedente non è disponibile, il paziente deve essere disposto a sottoporsi a biopsia tissutale al basale (per i pazienti con coinvolgimento noto o sospetto del midollo osseo, il midollo osseo può essere tessuto accettabile a discrezione dello sperimentatore).

-I pazienti devono avere almeno una malattia valutabile valutata mediante esame clinico (ad es. linfoadenopatia palpabile, lesioni cutanee misurabili, ecc.), valutazione di laboratorio (ad es. coinvolgimento del linfoma del midollo osseo o del sangue periferico mediante morfologia, citologia o citometria a flusso) e /o imaging (linfonodi o masse misurabili alla TC o alla RM e/o lesioni avide di FDG valutabili alla PET). I pazienti possono anche avere una malattia misurabile.

NOTA: i pazienti con linfoma del SNC attivo noto non sono idonei.

- Età maggiore o uguale a 18 anni

NOTA: poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di magrolimab nei pazienti

• Performance status ECOG minore o uguale a 2

• Adeguata funzionalità degli organi come evidenziato dai seguenti parametri di laboratorio:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC): maggiore o uguale a 1.000/mm(3)
  • Piastrine: maggiore o uguale a 50.000/mcL (trasfusioni consentite)
  • Emoglobina: maggiore o uguale a 9 g/dL (trasfusioni consentite). NOTA: i pazienti devono aver richiesto meno di 2 unità di trasfusione di globuli rossi nelle 4 settimane precedenti lo screening. Sono accettabili ulteriori trasfusioni dopo lo screening e prima dell'arruolamento.
  • Funzionalità renale: velocità di filtrazione glomerulare (VFG) maggiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m(2) come stimato dalla formula abbreviata Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Se non si raggiunge l'obiettivo, è possibile misurare direttamente la clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore.
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT): inferiore o uguale a 3,0 volte l'ULN superiore

NOTA: Pazienti con coinvolgimento epatico con linfoma inferiore o uguale a 5,0 x ULN

-Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 X ULN

NOTA: i pazienti con sindrome di Gilbert possono avere un livello di bilirubina > 1,5 X ULN, a discrezione dello sperimentatore

-Gli effetti dei farmaci in studio sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace quando sono sessualmente attivi. Ciò si applica per il periodo intercorrente tra la firma del modulo di consenso informato e per i seguenti periodi di tempo dopo l'ultima dose di farmaco, se successivo: 90 giorni dopo l'ultima dose di magrolimab, 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax e 18 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax. mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab per le donne e 6 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab per gli uomini. Anche gli uomini dovrebbero astenersi dal donare sperma per questi stessi lassi di tempo, e anche le donne devono astenersi dal donare ovuli.

NOTA: WOCBP è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica con successo o che non è in postmenopausa (cioè amenorrea da >12 mesi senza causa medica alternativa; lo stato di post-menopausa nelle donne di età inferiore a 55 anni dovrebbe essere confermato con un livello sierico di ormone follicolo-stimolante [FSH] entro il range di riferimento del laboratorio locale applicabile per le donne in postmenopausa). I metodi di sterilizzazione permanente includono ma non sono limitati a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare la paziente su come ottenere un controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1%), ad esempio dispositivo intrauterino (IUD), sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato e astinenza sessuale. L'uso del preservativo da parte dei pazienti di sesso maschile è obbligatorio a meno che la partner non sia permanentemente sterile.

• Capacità di comprensione del paziente e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti con precedente trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche sono potenzialmente idonei se trapiantati > 6 mesi fa e nessuna malattia del trapianto contro l'ospite attiva che richieda immunosoppressori.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Uso concomitante di qualsiasi trattamento sperimentale anti-linfoma
• Sindrome da immunodeficienza primaria o acquisita nota (ad es. HIV) o infezione nota da virus 1 della leucemia a cellule T umane (HTLV1). NOTA: i pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con i farmaci in studio. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. In futuro, saranno intrapresi studi appropriati su pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Storia di anemia emolitica o trombocitopenia autoimmune nei 3 mesi precedenti l'arruolamento. Sono ammissibili i pazienti con test di agglutinazione diretta (DAT) positivo ma nessuna evidenza di emolisi clinicamente attiva.
• Antigene di superficie dell'epatite B o DNA PCR dell'epatite B positivo. NOTA: i soggetti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B dovranno avere un risultato PCR HBV DNA negativo prima dell'arruolamento. Quelli con una PCR positiva per l'epatite B sono esclusi.
• Pazienti in gravidanza o allattamento. NOTA: Le donne in gravidanza sono escluse in questo studio a causa del potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con i farmaci in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

• Obbligo di continuare con uno qualsiasi dei farmaci che hanno un potenziale significativo di interazioni farmacologiche con il regime in studio. Ad esempio, quanto segue:

  • L'uso di potenti inibitori del CYP3A 7 giorni prima o all'inizio di venetoclax e durante la fase di ramp-up è controindicato nei pazienti con MZL, CLL e MCL. Per i pazienti FL, l'uso di forti inibitori del CYP3A è controindicato 7 giorni prima e durante le prime due settimane di trattamento con venetoclax.

  • Consumo di uno o più dei seguenti entro 3 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio:

    • Pompelmo o prodotti a base di pompelmo
    • Arance di Siviglia compresa la marmellata contenente arance di Siviglia
    • Stella di frutta

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a quanto segue, che possono limitare l'interpretazione dei risultati o che potrebbero aumentare il rischio per il paziente a discrezione dello sperimentatore:

  • Infezione attiva da epatite C. NOTA: i soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR HCV negativo prima dell'arruolamento. Sono esclusi quelli con una PCR positiva per l'epatite C.
  • Qualsiasi secondo tumore maligno che richieda una terapia sistemica attiva
  • Malattia mentale o fisica nota che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione o confonderebbe i risultati o l'interpretazione dei risultati della sperimentazione e, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso nello studio
  • Infezione attiva nota o qualsiasi infezione importante che richieda un trattamento con antibiotici per via endovenosa o ricovero in ospedale entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Vaccinazione con un vaccino vivo inferiore o uguale a 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Incapacità o riluttanza a deglutire un gran numero di compresse.
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai loro eccipienti.
• Anamnesi di malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn o colite ulcerosa).
• La storia della sindrome da malassorbimento sembrava essere abbastanza significativa da interferire con l'assorbimento enterale a discrezione dello sperimentatore.