Venetoclax med Obinutuzumab og Magrolimab (VENOM) ved recidiverende og refraktære indolente B-celle maligniteter

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter skal have en bekræftet histologisk diagnose af et indolent CD20-positivt B-cellelymfom i henhold til kriterierne fastsat af 2016-versionen af ​​Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikationssystem. Lymfomer med enhver tidligere CD20-ekspression (ved immunhistokemi eller flowcytometri) vil blive betragtet som kvalificerede. Diagnosen skal bekræftes af Laboratory of Pathology, NCI, og følgende indolente B-celle lymfomer er inkluderet:

  • Follikulært lymfom (FL): skal være grad 1-2 eller 3a
  • Marginal zone lymfom (MZL)
  • Mantelcellelymfom (MCL)
  • Kronisk lymfocytisk lymfom (CLL)
• Tilbagefaldende og/eller refraktær sygdom, der har svigtet mindst to (2) tidligere behandlingslinjer med mindst én af disse behandlinger, der indeholder et anti-CD20 monoklonalt antistof. Patienter må ikke have modtaget tidligere behandling med et CD47- eller SIRP-alfa-målretningsmiddel.

BEMÆRK: Det kræves ikke, at patienter med CLL har haft behandling indeholdende anti-CD20.

- Tilstrækkeligt væv fra diagnostisk biopsi (arkiv eller frisk) skal være tilgængeligt til udførelse af korrelative undersøgelser

BEMÆRK: Tumorvæv kan være fra et hvilket som helst tidligere indsamlet væv, og tilstrækkeligheden er efter hovedforskerens skøn. Hvis tidligere væv ikke er tilgængeligt, skal patienten være villig til at gennemgå baseline-vævsbiopsi (for patienter med kendt eller formodet knoglemarvsinvolvering, kan knoglemarv være acceptabelt væv efter investigatorens skøn).

-Patienter skal mindst have evaluerbar sygdom vurderet ved klinisk undersøgelse (dvs. palpabel lymfadenopati, målbare hudlæsioner osv.), laboratorievurdering (dvs. lymfom involvering af knoglemarv eller perifert blod ved morfologi, cytologi eller flowcytometri) og /eller billeddannelse (målbare lymfeknuder eller masser på CT eller MR og/eller evaluerbare FDG-ivrige læsioner på PET). Patienter kan også have målbar sygdom.

BEMÆRK: Patienter med kendt aktivt CNS-lymfom er ikke kvalificerede.

- Alder over eller lig med 18 år

BEMÆRK: Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​magrolimab til patienter

• ECOG-ydelsesstatus er mindre end eller lig med 2

• Tilstrækkelig organfunktion som dokumenteret af følgende laboratorieparametre:

  • Absolut neutrofiltal (ANC): større end eller lig med 1.000/mm(3)
  • Blodplader: større end eller lig med 50.000/mcL (transfusioner tilladt)
  • Hæmoglobin: større end eller lig med 9 g/dL (transfusioner tilladt). BEMÆRK: Patienter skal have krævet færre end 2 enheder RBC-transfusion i de 4 uger før screening. Yderligere transfusioner efter screening og før tilmelding er acceptable.
  • Nyrefunktion: Glomerulær filtrationshastighed (GFR) større end eller lig med 30 ml/min/1,73 m(2) som estimeret ved den forkortede formel modifikation af kost ved nyresygdom (MDRD). Hvis det ikke er på målet, kan en 24-timers urin-kreatininclearance bruges til direkte at måle.
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT): mindre end eller lig med 3,0 x den øvre ULN

BEMÆRK: Patienter med leverpåvirkning med lymfom mindre end eller lig med 5,0 x ULN

-Bilirubin mindre end eller lig med 1,5 X ULN

BEMÆRK: Patienter med Gilberts syndrom kan have et bilirubinniveau > 1,5 X ULN efter investigatorens skøn

- Virkningerne af undersøgelseslægemidlerne på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd acceptere at bruge effektiv prævention, når de er seksuelt aktive. Dette gælder for tidsrummet mellem underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring og for følgende tidsrammer efter sidste dosis lægemiddel, alt efter hvad der er senere: 90 dage efter sidste dosis magrolimab, 30 dage efter sidste dosis venetoclax og 18 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab til kvinder og 6 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab til mænd. Mænd bør også afstå fra at donere sæd i de samme tidsrammer, og kvinder skal også afstå fra at donere æg.

BEMÆRK: WOCBP er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering, eller som ikke er postmenopausal (dvs. amenoré i >12 måneder uden alternativ medicinsk årsag; postmenopausal status hos kvinder under 55 år bør bekræftes med et serum follikelstimulerende hormon [FSH] niveau inden for det gældende lokale laboratoriereferenceområde for postmenopausale kvinder). Permanente steriliseringsmetoder omfatter, men er ikke begrænset til, hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. Investigatoren eller en udpeget partner anmodes om at rådgive patienten om, hvordan man opnår højeffektiv prævention (fejlrate på mindre end 1%), f.eks. intrauterin enhed (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner og seksuel afholdenhed. Brug af kondomer af mandlige patienter er påkrævet, medmindre den kvindelige partner er permanent steril.

• Patientens evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienter med tidligere autolog eller allogen stamcelletransplantation er potentielt kvalificerede, hvis de blev transplanteret for > 6 måneder siden, og ingen aktiv graft-vs-host-sygdom, der kræver immunsuppressiva.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Samtidig brug af enhver forsøgsmæssig anti-lymfombehandling
• Kendt primært eller erhvervet immundefektsyndrom (f.eks. HIV) eller kendt infektion med human T-celle leukæmivirus 1 (HTLV1). BEMÆRK: HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med undersøgelseslægemidlerne. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. I fremtiden vil der blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
• Anamnese med hæmolytisk anæmi eller autoimmun trombocytopeni i de 3 måneder før indskrivning. Patienter med positiv direkte agglutinationstest (DAT), men ingen tegn på klinisk aktiv hæmolyse er kvalificerede.
• Hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis B DNA PCR positiv. BEMÆRK: Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, skal have et negativt HBV DNA PCR-resultat før tilmelding. De med en positiv PCR for hepatitis B er udelukket.
• Gravide eller ammende patienter. BEMÆRK: Gravide kvinder er udelukket i denne undersøgelse på grund af potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med undersøgelseslægemidlerne, bør amning afbrydes.

• Krav om at fortsætte med enhver af de medikamenter, der har et betydeligt potentiale for lægemiddel-interaktioner med undersøgelsesregimet. For eksempel følgende:

  • Brug af stærke CYP3A-hæmmere 7 dage før eller ved påbegyndelse af venetoclax og under ramp-up-fasen er kontraindiceret hos patienter med MZL, CLL og MCL. For FL-patienter er brug af stærke CYP3A-hæmmere kontraindiceret 7 dage før og under de første to uger af venetoclax-behandling.

  • Indtagelse af et eller flere af følgende inden for 3 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel:

    • Grapefrugt eller grapefrugtprodukter
    • Sevilla-appelsiner inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner
    • Stjernefrugt

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende, der kan begrænse fortolkning af resultater, eller som kan øge risikoen for patienten efter investigatorens skøn:

  • Aktiv hepatitis C-infektion. BEMÆRK: Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt HCV PCR-resultat før tilmelding. De med en positiv PCR for hepatitis C er udelukket.
  • Enhver anden malignitet, der kræver aktiv systemisk terapi
  • Kendt psykisk eller fysisk sygdom, der ville forstyrre samarbejdet med forsøgets krav eller forvirre resultaterne eller fortolkningen af ​​resultaterne af forsøget, og efter den behandlende investigators mening ville gøre patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen
  • Kendt aktiv infektion eller enhver større infektion, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
• Vaccination med en levende vaccine mindre end eller lig med 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
• Manglende evne eller vilje til at sluge et stort antal tabletter.
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller deres hjælpestoffer.
• Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom eller colitis ulcerosa).
• Anamnese med malabsorptionssyndrom menes at være signifikant nok til at interferere med enteral absorption efter investigatorens skøn.