Venetoclax com Obinutuzumabe e Magrolimabe (VENOM) em Malignidades de Células B Indolentes Recidivantes e Refratárias

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico histológico confirmado de linfoma indolente de células B CD20 positivo de acordo com os critérios estabelecidos pela versão 2016 do sistema de classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS). Linfomas com qualquer expressão prévia de CD20 (por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo) serão considerados elegíveis. O diagnóstico deve ser confirmado pelo Laboratório de Patologia, NCI e os seguintes linfomas indolentes de células B estão incluídos:

  • Linfoma folicular (FL): deve ser grau 1-2 ou 3a
  • Linfoma de zona marginal (MZL)
  • Linfoma de células do manto (LCM)
  • Linfoma linfocítico crônico (LLC)
• Doença recidivante e/ou refratária que falhou em pelo menos duas (2) linhas anteriores de terapia com pelo menos uma dessas terapias contendo um anticorpo monoclonal anti-CD20. Os pacientes não devem ter recebido tratamento anterior com um agente de direcionamento alfa CD47 ou SIRP.

OBSERVAÇÃO: Não é necessário que os pacientes com LLC tenham recebido terapia contendo anti-CD20.

-Tecido adequado de biópsia diagnóstica (arquivo ou fresco) deve estar disponível para a realização de estudos correlativos

NOTA: O tecido tumoral pode ser de qualquer tecido coletado anteriormente e a adequação fica a critério do Investigador Principal. Se o tecido anterior não estiver disponível, o paciente deve estar disposto a se submeter à biópsia de tecido basal (para pacientes com envolvimento conhecido ou suspeito da medula óssea, a medula óssea pode ser um tecido aceitável a critério do investigador).

-Os pacientes devem ter pelo menos uma doença avaliável conforme avaliado por exame clínico (ou seja, linfadenopatia palpável, lesões cutâneas mensuráveis, etc.), avaliação laboratorial (ou seja, envolvimento de linfoma da medula óssea ou sangue periférico por morfologia, citologia ou citometria de fluxo) e /ou imagiologia (nódulos linfáticos mensuráveis ​​ou massas na TC ou RM e/ou lesões ávidas por FDG avaliáveis ​​no PET). Os pacientes também podem ter doença mensurável.

NOTA: Pacientes com linfoma do SNC ativo conhecido não são elegíveis.

- Idade maior ou igual a 18 anos

NOTA: Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de magrolimabe em pacientes

• Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2

• Função adequada do órgão, conforme evidenciado pelos seguintes parâmetros laboratoriais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): maior ou igual a 1.000/mm(3)
  • Plaquetas: maior ou igual a 50.000/mcL (transfusões permitidas)
  • Hemoglobina: maior ou igual a 9 g/dL (transfusões permitidas). NOTA: Os pacientes devem ter exigido menos de 2 unidades de transfusão de hemácias nas 4 semanas anteriores à triagem. Transfusões adicionais após a triagem e antes da inscrição são aceitáveis.
  • Função renal: Taxa de filtração glomerular (GFR) maior ou igual a 30 mL/min/1,73 m(2) conforme estimado pela fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Se não estiver no alvo, uma depuração de creatinina na urina de 24 horas pode ser usada para medir diretamente.
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT): menor ou igual a 3,0 x o LSN superior

NOTA: Pacientes com envolvimento hepático com linfoma menor ou igual a 5,0 x LSN

-Bilirrubina menor ou igual a 1,5 X LSN

NOTA: Os pacientes com síndrome de Gilbert podem ter um nível de bilirrubina > 1,5 X LSN, a critério do investigador

-Os efeitos das drogas do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes quando sexualmente ativos. Isso se aplica ao período de tempo entre a assinatura do termo de consentimento informado e os seguintes prazos após a última dose do medicamento, o que ocorrer mais tarde: 90 dias após a última dose de magrolimabe, 30 dias após a última dose de venetoclax e 18 meses após a última dose de obinutuzumabe para mulheres e 6 meses após a última dose de obinutuzumabe para homens. Os homens também devem abster-se de doar esperma por esses mesmos prazos, e as mulheres também devem abster-se de doar óvulos.

NOTA: WOCBP é definido como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida ou que não está na pós-menopausa (ou seja, amenorréica por > 12 meses sem causa médica alternativa; estado pós-menopausa em mulheres com menos de 55 anos de idade deve ser confirmado com um nível sérico de hormônio folículo-estimulante [FSH] dentro da faixa de referência laboratorial local aplicável para mulheres pós-menopáusicas). Os métodos de esterilização permanente incluem, entre outros, histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Solicita-se ao investigador ou a um associado designado que aconselhe a paciente sobre como obter controle de natalidade altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1%), por exemplo, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado e abstinência sexual. O uso de preservativos por pacientes do sexo masculino é obrigatório, a menos que a parceira seja permanentemente estéril.

• Capacidade do paciente para entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Pacientes com transplante autólogo ou alogênico de células-tronco anteriores são potencialmente elegíveis se transplantados há > 6 meses e sem doença ativa do enxerto contra o hospedeiro que requeira imunossupressores.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Uso concomitante de qualquer tratamento anti-linfoma experimental
• Síndrome de imunodeficiência primária ou adquirida conhecida (por exemplo, HIV) ou infecção conhecida pelo vírus da leucemia de células T humanas 1 (HTLV1). OBSERVAÇÃO: pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com os medicamentos do estudo. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. No futuro, estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada, quando indicado.
• História de anemia hemolítica ou trombocitopenia autoimune nos 3 meses anteriores à inscrição. Pacientes com teste de aglutinação direta (DAT) positivo, mas sem evidência de hemólise clinicamente ativa são elegíveis.
• Antígeno de superfície da hepatite B ou PCR de DNA da hepatite B positivo. OBSERVAÇÃO: Indivíduos que são positivos para anticorpos core da hepatite B precisarão ter um resultado negativo da PCR do DNA do VHB antes da inscrição. Aqueles com PCR positivo para hepatite B são excluídos.
• Pacientes grávidas ou amamentando. NOTA: Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os medicamentos do estudo, a amamentação deve ser descontinuada.

• Requisito para continuar em qualquer um dos medicamentos que tenham potencial significativo para interações medicamentosas com o regime do estudo. Por exemplo, o seguinte:

  • O uso de fortes inibidores de CYP3A 7 dias antes ou no início de venetoclax e durante a fase de aumento é contraindicado em pacientes com MZL, LLC e MCL. Para pacientes com FL, o uso de fortes inibidores de CYP3A é contraindicado 7 dias antes e durante as primeiras duas semanas de tratamento com venetoclax.

  • Consumo de um ou mais dos seguintes dentro de 3 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo:

    • Toranja ou produtos de toranja
    • Laranjas de Sevilha, incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha
    • Carambola

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando ao seguinte, que pode limitar a interpretação dos resultados ou que pode aumentar o risco para o paciente, a critério do investigador:

  • Infecção ativa por hepatite C. OBSERVAÇÃO: Indivíduos positivos para anticorpos contra hepatite C precisarão ter um resultado negativo de HCV PCR antes da inscrição. Aqueles com PCR positivo para hepatite C são excluídos.
  • Qualquer segunda malignidade que requeira terapia sistêmica ativa
  • Doença mental ou física conhecida que interferiria na cooperação com os requisitos do estudo ou confundiria os resultados ou a interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador responsável, tornaria o paciente inadequado para entrar no estudo
  • Infecção ativa conhecida ou qualquer infecção importante que exija tratamento com antibióticos IV ou hospitalização dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Vacinação com uma vacina viva menor ou igual a 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Incapacidade ou falta de vontade de engolir um grande número de comprimidos.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou seus excipientes.
• Histórico de doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerativa).
• História de síndrome de má absorção considerada significativa o suficiente para interferir na absorção enteral a critério do investigador.