Venetoclax s obinutuzumabem a magrolimabem (VENOM) u recidivujících a refrakterních indolentních B-buněčných malignit

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Pacienti musí mít potvrzenou histologickou diagnózu indolentního CD20 pozitivního B-buněčného lymfomu podle kritérií stanovených verzí klasifikačního systému Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2016. Lymfomy s jakoukoli předchozí expresí CD20 (imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií) budou považovány za vhodné. Diagnózu musí potvrdit Laboratoř patologie, NCI a zahrnují následující indolentní B-buněčné lymfomy:

  • Folikulární lymfom (FL): musí být stupně 1-2 nebo 3a
  • lymfom okrajové zóny (MZL)
  • Lymfom z plášťových buněk (MCL)
  • Chronický lymfocytární lymfom (CLL)
• Recidivující a/nebo refrakterní onemocnění, u kterého selhaly alespoň dvě (2) předchozí linie terapie s alespoň jednou z těch terapií obsahujících anti-CD20 monoklonální protilátku. Pacienti nesmějí být předtím léčeni cílenou látkou CD47 nebo SIRP alfa.

POZNÁMKA: U pacientů s CLL se nevyžaduje, aby měli terapii obsahující anti-CD20.

- Pro provedení korelačních studií musí být k dispozici adekvátní tkáň z diagnostické biopsie (archivní nebo čerstvá)

POZNÁMKA: Nádorová tkáň může pocházet z jakékoli dříve odebrané tkáně a její přiměřenost je na uvážení hlavního zkoušejícího. Pokud předchozí tkáň není k dispozici, pacient musí být ochoten podstoupit základní tkáňovou biopsii (u pacientů se známým nebo suspektním postižením kostní dřeně může být kostní dřeň přijatelnou tkání podle uvážení zkoušejícího).

-Pacienti musí mít alespoň vyhodnotitelné onemocnění podle klinického vyšetření (tj. hmatná lymfadenopatie, měřitelné kožní léze atd.), laboratorního vyšetření (tj. lymfomové postižení kostní dřeně nebo periferní krve pomocí morfologie, cytologie nebo průtokové cytometrie) a /nebo zobrazení (měřitelné lymfatické uzliny nebo masy na CT nebo MRI a/nebo hodnotitelné FDG-avidní léze na PET). Pacienti mohou mít také měřitelné onemocnění.

POZNÁMKA: Pacienti se známým aktivním lymfomem CNS nejsou způsobilí.

- Věk vyšší nebo rovný 18 letům

POZNÁMKA: Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití magrolimabu u pacientů

• Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2

• Přiměřená funkce orgánů, jak dokládají následující laboratorní parametry:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC): větší nebo roven 1 000/mm(3)
  • Krevní destičky: větší nebo rovné 50 000/mcL (transfuze povoleny)
  • Hemoglobin: vyšší nebo rovný 9 g/dl (povoleny transfuze). POZNÁMKA: Pacienti musí potřebovat méně než 2 jednotky transfuze červených krvinek během 4 týdnů před screeningem. Další transfuze po screeningu a před zařazením jsou přijatelné.
  • Renální funkce: Glomerulární filtrační rychlost (GFR) vyšší nebo rovna 30 ml/min/1,73 m(2) podle zkráceného vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Pokud není na cíli, lze k přímému měření použít 24hodinovou clearance kreatininu v moči.
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT): méně než nebo rovno 3,0 x horní ULN

POZNÁMKA: Pacienti s postižením jater s lymfomem menším nebo rovným 5,0 x ULN

-Bilirubin nižší nebo roven 1,5 X ULN

POZNÁMKA: Pacienti s Gilbertovým syndromem mohou mít hladinu bilirubinu > 1,5 X ULN, podle uvážení zkoušejícího

-Účinky studovaných léků na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži souhlasit s používáním účinné antikoncepce, když jsou sexuálně aktivní. To platí pro dobu mezi podpisem formuláře informovaného souhlasu a pro následující časové rámce po poslední dávce léku, podle toho, co nastane později: 90 dní po poslední dávce magrolimabu, 30 dní po poslední dávce venetoklaxu a 18 měsíce po poslední dávce obinutuzumabu u žen a 6 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu u mužů. Muži by se také měli zdržet darování spermatu po stejnou dobu a ženy se také musí zdržet darování vajíček.

POZNÁMKA: WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která neprošla úspěšnou chirurgickou sterilizací nebo která není postmenopauzální (tj. amenoreická déle než 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny; postmenopauzální stav u žen mladších 55 let by měl být potvrzena hladinou folikuly stimulujícího hormonu [FSH] v séru v příslušném místním laboratorním referenčním rozmezí pro ženy po menopauze). Metody trvalé sterilizace zahrnují, ale nejsou omezeny na hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii. Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby pacientce poradil, jak dosáhnout vysoce účinné antikoncepce (míra selhání méně než 1 %), např. nitroděložní tělísko (IUD), nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS), bilaterální okluze vejcovodů, vazektomizovaný partner a sexuální abstinence. Používání kondomů mužskými pacienty je vyžadováno, pokud partnerka není trvale sterilní.

• Schopnost pacienta porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti s předchozí autologní nebo alogenní transplantací kmenových buněk jsou potenciálně způsobilí, pokud byli transplantováni před > 6 měsíci a nemají žádnou aktivní reakci štěpu proti hostiteli vyžadující imunosupresiva.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Současné užívání jakékoli hodnocené antilymfomové léčby
• Známý syndrom primární nebo získané imunodeficience (např. HIV) nebo známá infekce virem lidské T-buněčné leukémie 1 (HTLV1). POZNÁMKA: HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí se studovanými léky. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. V budoucnu budou provedeny vhodné studie u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií, bude-li to indikováno.
• Anamnéza hemolytické anémie nebo autoimunitní trombocytopenie během 3 měsíců před zařazením do studie. Vhodné jsou pacienti s pozitivním přímým aglutinačním testem (DAT), ale bez známek klinicky aktivní hemolýzy.
• Povrchový antigen hepatitidy B nebo hepatitida B DNA PCR pozitivní. POZNÁMKA: Subjekty, které jsou pozitivní na základní protilátky proti hepatitidě B, budou muset mít před zařazením negativní výsledek HBV DNA PCR. Osoby s pozitivní PCR na hepatitidu B jsou vyloučeny.
• Těhotné nebo kojící pacientky. POZNÁMKA: Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými léky, kojení by mělo být přerušeno.

• Požadavek pokračovat v jakékoli medikaci, která má významný potenciál pro lékové interakce se studijním režimem. Například následující:

  • Použití silných inhibitorů CYP3A 7 dní před zahájením nebo při zahájení venetoklaxu a během ramp-up fáze je kontraindikováno u pacientů s MZL, CLL a MCL. U pacientů s FL je použití silných inhibitorů CYP3A kontraindikováno 7 dní před a během prvních dvou týdnů léčby venetoklaxem.

  • Konzumace jedné nebo více z následujících látek během 3 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku:

    • Grapefruit nebo výrobky z grapefruitu
    • Sevillské pomeranče včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče
    • Hvězdné ovoce

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících, které mohou omezit interpretaci výsledků nebo které by mohly zvýšit riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího:

  • Aktivní infekce hepatitidou C. POZNÁMKA: Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít před zařazením negativní výsledek HCV PCR. Osoby s pozitivní PCR na hepatitidu C jsou vyloučeny.
  • Jakákoli druhá malignita, která vyžaduje aktivní systémovou léčbu
  • Známé duševní nebo fyzické onemocnění, které by narušovalo spolupráci s požadavky studie nebo by zkreslovalo výsledky či interpretaci výsledků studie a podle názoru ošetřujícího zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do studie
  • Známá aktivní infekce nebo jakákoli závažná infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizaci během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Očkování živou vakcínou méně než nebo rovnou 28 dnům před zahájením studijní léčby.
• Neschopnost nebo neochota spolknout velké množství tablet.
• Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich pomocných látek.
• Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze (např. Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida).
• Anamnéza malabsorpčního syndromu byla považována za dostatečně významnou, aby interferovala s enterální absorpcí podle uvážení zkoušejícího.