Venetoclax mit Obinutuzumab und Magrolimab (VENOM) bei rezidivierten und refraktären indolenten B-Zell-Malignomen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Patienten müssen eine bestätigte histologische Diagnose eines indolenten CD20-positiven B-Zell-Lymphoms gemäß den Kriterien haben, die in der Version 2016 des Klassifizierungssystems der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt wurden. Lymphome mit einer früheren CD20-Expression (durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie) werden als förderfähig angesehen. Die Diagnose muss vom Labor für Pathologie, NCI, bestätigt werden, und die folgenden indolenten B-Zell-Lymphome sind eingeschlossen:

  • Follikuläres Lymphom (FL): muss Grad 1-2 oder 3a sein
  • Marginalzonen-Lymphom (MZL)
  • Mantelzell-Lymphom (MCL)
  • Chronisches lymphozytisches Lymphom (CLL)
• Rezidivierende und/oder refraktäre Erkrankung, bei der mindestens zwei (2) vorherige Therapielinien mit mindestens einer dieser Therapien, die einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper enthalten, fehlgeschlagen sind. Die Patienten dürfen zuvor keine Behandlung mit einem CD47- oder SIRP-Alpha-Targeting-Mittel erhalten haben.

HINWEIS: Patienten mit CLL müssen keine Therapie mit Anti-CD20 erhalten haben.

-Für die Durchführung korrelativer Studien muss ausreichend Gewebe aus diagnostischen Biopsien (archiviert oder frisch) verfügbar sein

HINWEIS: Tumorgewebe kann aus jedem zuvor entnommenen Gewebe stammen und die Angemessenheit liegt im Ermessen des Hauptprüfarztes. Wenn kein vorheriges Gewebe verfügbar ist, muss der Patient bereit sein, sich einer Ausgangsgewebebiopsie zu unterziehen (bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Beteiligung des Knochenmarks kann Knochenmark nach Ermessen des Prüfarztes akzeptables Gewebe sein).

-Patienten müssen mindestens eine auswertbare Krankheit haben, wie durch klinische Untersuchung (d. h. tastbare Lymphadenopathie, messbare Hautläsionen usw.), Laborbeurteilung (d. h. Lymphombeteiligung des Knochenmarks oder des peripheren Blutes durch Morphologie, Zytologie oder Durchflusszytometrie) und /oder Bildgebung (messbare Lymphknoten oder -massen im CT oder MRT und/oder auswertbare FDG-avide Läsionen im PET). Patienten können auch eine messbare Krankheit haben.

HINWEIS: Patienten mit bekanntermaßen aktivem ZNS-Lymphom sind nicht teilnahmeberechtigt.

- Alter größer oder gleich 18 Jahre

HINWEIS: Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Magrolimab bei Patienten verfügbar sind

• ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2

• Angemessene Organfunktion, nachgewiesen durch die folgenden Laborparameter:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC): größer oder gleich 1.000/mm(3)
  • Blutplättchen: größer oder gleich 50.000/μl (Transfusionen erlaubt)
  • Hämoglobin: größer oder gleich 9 g/dL (Transfusionen erlaubt). HINWEIS: Die Patienten müssen in den 4 Wochen vor dem Screening weniger als 2 Einheiten Erythrozytentransfusion benötigt haben. Zusätzliche Transfusionen nach dem Screening und vor der Einschreibung sind akzeptabel.
  • Nierenfunktion: Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) größer oder gleich 30 ml/min/1,73 m(2) wie durch die abgekürzte Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD) geschätzt. Wenn der Zielwert nicht erreicht wird, kann eine 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance zur direkten Messung verwendet werden.
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT): kleiner oder gleich dem 3,0-fachen der oberen ULN

HINWEIS: Patienten mit Leberbeteiligung mit Lymphom kleiner oder gleich 5,0 x ULN

-Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 X ULN

HINWEIS: Patienten mit Gilbert-Syndrom können nach Ermessen des Prüfarztes einen Bilirubinspiegel > 1,5 x ULN aufweisen

-Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer zustimmen, bei sexueller Aktivität eine wirksame Verhütung anzuwenden. Dies gilt für den Zeitraum zwischen Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und für die folgenden Zeiträume nach der letzten Arzneimitteldosis, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt: 90 Tage nach der letzten Magrolimab-Dosis, 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis und 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis bei Frauen und 6 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis bei Männern. Männer sollten für diese Zeiträume ebenfalls auf das Spenden von Samen verzichten, und Frauen müssen ebenfalls auf das Spenden von Eizellen verzichten.

HINWEIS: WOCBP ist definiert als jede Frau, die Menarche erlebt hat und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist (d. h. seit > 12 Monaten amenorrhoisch ohne alternative medizinische Ursache; postmenopausaler Status bei Frauen unter 55 Jahren sollte durch einen Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons [FSH] innerhalb des anwendbaren lokalen Laborreferenzbereichs für postmenopausale Frauen bestätigt werden). Permanente Sterilisationsverfahren schließen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Patientin zu beraten, wie eine hochwirksame Empfängnisverhütung erreicht werden kann (Versagensrate von weniger als 1 %), z. vasektomierter Partner und sexuelle Abstinenz. Die Verwendung von Kondomen durch männliche Patienten ist erforderlich, es sei denn, die Partnerin ist dauerhaft unfruchtbar.

• Fähigkeit des Patienten zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Patienten mit vorheriger autologer oder allogener Stammzelltransplantation sind potenziell geeignet, wenn die Transplantation > 6 Monate zurückliegt und keine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung vorliegt, die Immunsuppressiva erfordert.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Gleichzeitige Anwendung einer beliebigen Anti-Lymphom-Prüfbehandlung
• Bekanntes primäres oder erworbenes Immunschwächesyndrom (z. B. HIV) oder bekannte Infektion mit dem humanen T-Zell-Leukämievirus 1 (HTLV1). HINWEIS: HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit den Studienmedikamenten nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. In Zukunft werden geeignete Studien bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Vorgeschichte von hämolytischer Anämie oder Autoimmunthrombozytopenie in den 3 Monaten vor der Einschreibung. Patienten mit positivem direktem Agglutinationstest (DAT), aber ohne Anzeichen einer klinisch aktiven Hämolyse, sind teilnahmeberechtigt.
• Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-B-DNA-PCR-positiv. HINWEIS: Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper sind, müssen vor der Registrierung ein negatives HBV-DNA-PCR-Ergebnis haben. Diejenigen mit einer positiven PCR für Hepatitis B sind ausgeschlossen.
• Schwangere oder stillende Patienten. HINWEIS: Schwangere Frauen sind in dieser Studie wegen möglicher teratogener oder abortiver Wirkungen ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter mit den Studienmedikamenten ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden.

• Anforderung zur Fortsetzung der Einnahme von Medikamenten, die ein erhebliches Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit dem Studienschema haben. Zum Beispiel Folgendes:

  • Die Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren 7 Tage vor oder zu Beginn der Behandlung mit Venetoclax und während der Anlaufphase ist bei Patienten mit MZL, CLL und MCL kontraindiziert. Bei FL-Patienten ist die Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren 7 Tage vor und während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit Venetoclax kontraindiziert.

  • Einnahme eines oder mehrerer der folgenden Mittel innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments:

    • Grapefruit oder Grapefruitprodukte
    • Sevilla-Orangen einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen
    • Sternfrucht

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden, die die Interpretation der Ergebnisse einschränken oder das Risiko für den Patienten nach Ermessen des Prüfarztes erhöhen könnten:

  • Aktive Hepatitis-C-Infektion. HINWEIS: Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Registrierung ein negatives HCV-PCR-Ergebnis haben. Diejenigen mit einer positiven PCR für Hepatitis C sind ausgeschlossen.
  • Jeder zweite maligne Tumor, der eine aktive systemische Therapie erfordert
  • Bekannte psychische oder körperliche Erkrankung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen oder die Ergebnisse oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie verfälschen und nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde
  • Bekannte aktive Infektion oder eine schwere Infektion, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erfordert.
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff weniger als oder gleich 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung.
• Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, eine große Anzahl von Tabletten zu schlucken.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe.
• Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa).
• Die Vorgeschichte des Malabsorptionssyndroms wurde als signifikant genug empfunden, um die enterale Absorption nach Ermessen des Prüfarztes zu beeinträchtigen.