Venetoclax med Obinutuzumab och Magrolimab (VENOM) vid återfallande och refraktära indolenta B-cellsmaligniteter

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter måste ha en bekräftad histologisk diagnos av ett indolent CD20-positivt B-cellslymfom enligt kriterierna som fastställts av 2016 års version av Världshälsoorganisationens (WHO) klassificeringssystem. Lymfom med något tidigare uttryck av CD20 (genom immunhistokemi eller flödescytometri) kommer att anses vara berättigade. Diagnosen måste bekräftas av Laboratory of Pathology, NCI och följande indolenta B-cellslymfom ingår:

  • Follikulärt lymfom (FL): måste vara grad 1-2 eller 3a
  • Marginal zone lymfom (MZL)
  • Mantelcellslymfom (MCL)
  • Kroniskt lymfocytiskt lymfom (KLL)
• Återfall och/eller refraktär sjukdom som har misslyckats med minst två (2) tidigare behandlingslinjer med minst en av dessa terapier som innehåller en anti-CD20 monoklonal antikropp. Patienter får inte ha fått tidigare behandling med ett CD47- eller SIRP-alfamålinriktat medel.

OBS: Patienter med KLL behöver inte ha fått behandling som innehåller anti-CD20.

-Adekvat vävnad från diagnostisk biopsi (arkiverad eller färsk) måste finnas tillgänglig för att utföra korrelativa studier

OBS: Tumörvävnad kan komma från vilken som helst tidigare insamlad vävnad och lämpligheten avgörs av huvudutredaren. Om tidigare vävnad inte är tillgänglig måste patienten vara villig att genomgå baslinjevävnadsbiopsi (för patienter med känd eller misstänkt benmärgspåverkan kan benmärg vara acceptabel vävnad enligt utredarens bedömning).

-Patienter måste ha åtminstone utvärderbar sjukdom som bedömts genom klinisk undersökning (d.v.s. palpabel lymfadenopati, mätbara hudskador, etc.), laboratoriebedömning (d.v.s. lymfominblandning av benmärg eller perifert blod genom morfologi, cytologi eller flödescytometri) och /eller avbildning (mätbara lymfkörtlar eller massor på CT eller MRI och/eller utvärderbara FDG-ivriga lesioner på PET). Patienter kan också ha en mätbar sjukdom.

OBS: Patienter med känt aktivt CNS-lymfom är inte kvalificerade.

- Ålder över eller lika med 18 år

OBS: Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av magrolimab hos patienter

• ECOG-prestandastatus mindre än eller lika med 2

• Tillräcklig organfunktion som framgår av följande laboratorieparametrar:

  • Absolut neutrofilantal (ANC): större än eller lika med 1 000/mm(3)
  • Trombocyter: större än eller lika med 50 000/mcL (transfusioner tillåtna)
  • Hemoglobin: större än eller lika med 9 g/dL (transfusioner tillåtna). OBS: Patienterna måste ha behövt färre än 2 enheter RBC-transfusion under de fyra veckorna före screening. Ytterligare transfusioner efter screening och före inskrivning är acceptabla.
  • Njurfunktion: Glomerulär filtrationshastighet (GFR) större än eller lika med 30 ml/min/1,73 m(2) beräknat med den förkortade formeln Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Om det inte är på målet kan en 24-timmars urinkreatininclearance användas för att direkt mäta.
  • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT): mindre än eller lika med 3,0 x det övre ULN

OBS: Patienter med leverpåverkan med lymfom mindre än eller lika med 5,0 x ULN

-Bilirubin mindre än eller lika med 1,5 X ULN

OBS: Patienter med Gilberts syndrom kan ha en bilirubinnivå > 1,5 X ULN, enligt utredarens bedömning

- Effekterna av studieläkemedlen på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män gå med på att använda effektiva preventivmedel när de är sexuellt aktiva. Detta gäller för tidsperioden mellan undertecknandet av formuläret för informerat samtycke och för följande tidsramar efter den sista dosen av läkemedel, beroende på vilket som är senare: 90 dagar efter den sista dosen av magrolimab, 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax, och 18 månader efter den sista dosen av obinutuzumab för kvinnor och 6 månader efter den sista dosen av obinutuzumab för män. Män bör också avstå från att donera spermier under samma tidsramar, och kvinnor måste också avstå från att donera ägg.

OBS: WOCBP definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering eller som inte är postmenopausal (d.v.s. amenorré i >12 månader utan alternativ medicinsk orsak; postmenopausal status hos kvinnor under 55 år bör bekräftas med en serumfollikelstimulerande hormon [FSH]-nivå inom tillämpligt lokalt laboratoriereferensintervall för postmenopausala kvinnor). Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar men är inte begränsade till hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi. Utredaren eller en utsedd medarbetare uppmanas att ge patienten råd om hur man uppnår mycket effektiv preventivmedel (felfrekvens på mindre än 1%), t.ex. intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubal ocklusion, vasektomerad partner och sexuell abstinens. Manliga patienter måste använda kondom om inte den kvinnliga partnern är permanent steril.

• Patientens förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Patienter med tidigare autolog eller allogen stamcellstransplantation är potentiellt kvalificerade om de transplanterades för > 6 månader sedan, och ingen aktiv transplantat-vs-värdsjukdom som kräver immunsuppressiva medel.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Samtidig användning av någon experimentell anti-lymfombehandling
• Känt primärt eller förvärvat immunbristsyndrom (t.ex. HIV) eller känd infektion med humant T-cellsleukemivirus 1 (HTLV1). OBS: HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med studieläkemedlen. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. I framtiden kommer lämpliga studier att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
• Historik av hemolytisk anemi eller autoimmun trombocytopeni under de 3 månaderna före inskrivningen. Patienter med positivt direktagglutinationstest (DAT) men inga bevis på kliniskt aktiv hemolys är berättigade.
• Hepatit B ytantigen eller hepatit B DNA PCR positiv. OBS: Försökspersoner som är positiva med hepatit B-kärnantikroppar måste ha ett negativt HBV-DNA PCR-resultat före registrering. De med positiv PCR för hepatit B exkluderas.
• Gravida eller ammande patienter. OBS: Gravida kvinnor exkluderas i denna studie på grund av risken för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med studieläkemedlen, bör amning avbrytas.

• Krav på att fortsätta med någon av de mediciner som har betydande potential för läkemedelsinteraktioner med studieregimen. Till exempel följande:

  • Användning av starka CYP3A-hämmare 7 dagar före eller vid initiering av venetoclax och under upptrappningsfasen är kontraindicerat hos patienter med MZL, KLL och MCL. För FL-patienter är användning av starka CYP3A-hämmare kontraindicerat 7 dagar före och under de första två veckorna av behandling med venetoclax.

  • Konsumtion av ett eller flera av följande inom 3 dagar före den första dosen av något studieläkemedel:

    • Grapefrukt eller grapefruktprodukter
    • Sevilla apelsiner inklusive marmelad som innehåller Sevilla apelsiner
    • Stjärnfrukt

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till följande som kan begränsa tolkningen av resultat eller som kan öka risken för patienten efter utredarens gottfinnande:

  • Aktiv hepatit C-infektion. OBS: Försökspersoner som är positiva med hepatit C-antikroppar måste ha ett negativt HCV PCR-resultat innan registrering. De med positiv PCR för hepatit C exkluderas.
  • Varje andra malignitet som kräver aktiv systemisk terapi
  • Känd psykisk eller fysisk sjukdom som skulle störa samarbetet med prövningens krav eller förvirra resultaten eller tolkningen av prövningens resultat och, enligt den behandlande utredarens uppfattning, skulle göra patienten olämplig för att delta i studien
  • Känd aktiv infektion, eller någon större infektion som kräver behandling med IV-antibiotika eller sjukhusvistelse inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
• Vaccination med ett levande vaccin mindre än eller lika med 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Oförmåga eller ovilja att svälja ett stort antal tabletter.
• Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller deras hjälpämnen.
• Historik av inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom eller ulcerös kolit).
• Historik av malabsorptionssyndrom ansågs vara tillräckligt signifikant för att störa enteral absorption efter utredarens gottfinnande.