Venetoclax obinutuzumabbal és magrolimabbal (VENOM) kiújult és refrakter indolens B-sejtes rosszindulatú daganatokban

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) osztályozási rendszerének 2016-os verziójában meghatározott kritériumok szerint a betegeknek indolens CD20-pozitív B-sejtes limfóma megerősített szövettani diagnózisával kell rendelkezniük. Bármilyen korábbi CD20 expresszióval (immunhisztokémiával vagy áramlási citometriával) rendelkező limfómák alkalmasnak tekinthetők. A diagnózist a Patológiai Laboratóriumnak, az NCI-nek meg kell erősítenie, és a következő indolens B-sejtes limfómákat kell figyelembe venni:

  • Follikuláris limfóma (FL): 1-2 vagy 3a fokozatúnak kell lennie
  • Marginális zóna limfóma (MZL)
  • Köpenysejtes limfóma (MCL)
  • Krónikus limfocitás limfóma (CLL)
• Kiújult és/vagy refrakter betegség, amely legalább két (2) korábbi terápia sikertelen volt, legalább az egyik ilyen terápiával, amely anti-CD20 monoklonális antitestet tartalmazott. A betegek nem részesülhettek előzetesen CD47 vagy SIRP alfa célzó szerrel.

MEGJEGYZÉS: A CLL-ben szenvedő betegeknek nem kell anti-CD20-at tartalmazó kezelésben részesülniük.

- A diagnosztikai biopsziából származó (archív vagy friss) megfelelő szövetnek rendelkezésre kell állnia a korrelatív vizsgálatok elvégzéséhez

MEGJEGYZÉS: A tumorszövet bármely korábban gyűjtött szövetből származhat, és a megfelelőségről a vezető belátása szerint dönt. Ha előzetes szövet nem áll rendelkezésre, a betegnek hajlandónak kell lennie a kiindulási szövetbiopsziára (azoknál a betegeknél, akiknél ismert vagy gyaníthatóan csontvelő érintett, a csontvelő a vizsgáló belátása szerint elfogadható szövet lehet).

- A betegeknek legalább klinikai vizsgálattal értékelhető betegséggel kell rendelkezniük (azaz tapintható lymphadenopathia, mérhető bőrelváltozások stb.), laboratóriumi vizsgálattal (azaz a csontvelő vagy a perifériás vér limfóma érintettsége morfológiai, citológiai vagy áramlási citometriával), és /vagy képalkotás (mérhető nyirokcsomók vagy tömegek CT-n vagy MRI-n és/vagy értékelhető FDG-avid elváltozások PET-en). A betegeknek mérhető betegségük is lehet.

MEGJEGYZÉS: Az ismerten aktív központi idegrendszeri limfómában szenvedő betegek nem jogosultak erre.

- 18 éves vagy annál nagyobb életkor

MEGJEGYZÉS: Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a mellékhatásokról a magrolimab betegeknél történő alkalmazásáról

• Az ECOG teljesítmény állapota kisebb vagy egyenlő, mint 2

• Megfelelő szervműködés, amelyet a következő laboratóriumi paraméterek igazolnak:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC): 1000/mm vagy egyenlő [3]
  • Vérlemezkék: 50 000/mcL vagy annál nagyobb (transzfúzió megengedett)
  • Hemoglobin: nagyobb vagy egyenlő, mint 9 g/dl (transzfúzió megengedett). MEGJEGYZÉS: A betegeknek kevesebb mint 2 egység vörösvértest-transzfúzióra volt szükségük a szűrést megelőző 4 hétben. További transzfúziók a szűrés után és a beiratkozás előtt elfogadhatók.
  • Vesefunkció: Glomeruláris filtrációs ráta (GFR) nagyobb vagy egyenlő, mint 30 ml/perc/1,73 m(2), a Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) rövidített képlet alapján becsülve. Ha nem éri el a célt, a 24 órás vizelet kreatinin-clearance segítségével közvetlenül mérhető.
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT): kisebb vagy egyenlő, mint a felső ULN 3,0-szorosa

MEGJEGYZÉS: A normálérték felső határának 5,0-szeresénél kisebb vagy egyenlő limfómában szenvedő májkárosodásban szenvedő betegek

- A bilirubin kevesebb vagy egyenlő, mint 1,5 X ULN

MEGJEGYZÉS: A Gilbert-szindrómás betegek bilirubinszintje > 1,5 X ULN, a vizsgáló döntése szerint

- A vizsgált gyógyszerek hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásában, amikor szexuálisan aktívak. Ez a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírása közötti időszakra és az utolsó gyógyszeradag utáni következő időszakokra vonatkozik, attól függően, hogy melyik a későbbi: 90 nap az utolsó adag magrolimab, 30 nap az utolsó venetoclax adag és 18 nap. hónappal az utolsó obinutuzumab adag beadása után nőknél és 6 hónappal az utolsó obinutuzumab adag után férfiaknál. A férfiaknak is tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időtartamban, és a nőknek is tartózkodniuk kell a petesejt adományozásától.

MEGJEGYZÉS: WOCBP alatt minden olyan nőt értünk, aki menarche-on ment át, és nem esett át sikeres műtéti sterilizáláson, vagy aki nem posztmenopauzás (vagyis több mint 12 hónapig tartó amenorrhoeás alternatív orvosi ok nélkül; 55 év alatti nők posztmenopauzális státuszának kell lennie a szérum follikulus-stimuláló hormon [FSH] szintjével kell megerősíteni a posztmenopauzában lévő nők vonatkozó helyi laboratóriumi referenciatartományán belül). A tartós sterilizálási módszerek közé tartozik, de nem kizárólagosan, a méheltávolítás, a kétoldali salpingectomia és a kétoldali petefészek-eltávolítás. A vizsgálatot végző személy vagy munkatársa felkéri a pácienst, hogy tanácsot adjon a páciensnek, hogyan érje el a rendkívül hatékony születésszabályozást (kevesebb, mint 1%-os sikertelenségi arány), például méhen belüli eszköz (IUD), intrauterin hormonfelszabadító rendszer (IUS), kétoldali petevezeték elzáródás, vazektomizált partner és szexuális absztinencia. A férfi betegeknek óvszert kell használniuk, kivéve, ha a női partner tartósan steril.

• A páciens megértési képessége és hajlandósága egy írásos beleegyező nyilatkozat aláírására
• A korábban autológ vagy allogén őssejt-transzplantáción átesett betegek potenciálisan jogosultak, ha több mint 6 hónapja transzplantálták, és nincs immunszuppresszánsokat igénylő aktív graft-vs-host betegség.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Bármilyen vizsgált limfóma elleni kezelés egyidejű alkalmazása
• Ismert elsődleges vagy szerzett immunhiányos szindróma (pl. HIV) vagy humán T-sejtes leukémia vírus 1 (HTLV1) ismert fertőzése. MEGJEGYZÉS: A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a vizsgálati gyógyszerekkel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A jövőben megfelelő vizsgálatokat végeznek a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, ha ez indokolt.
• Hemolitikus anémia vagy autoimmun thrombocytopenia a kórtörténetben a felvételt megelőző 3 hónapban. Azok a betegek, akiknek pozitív közvetlen agglutinációs tesztje (DAT) van, de nem mutatott klinikailag aktív hemolízist.
• Hepatitis B felületi antigén vagy hepatitis B DNS PCR pozitív. MEGJEGYZÉS: Azoknak az alanyoknak, akik hepatitis B core antitest pozitívak, negatív HBV DNS PCR eredményt kell elérniük a felvétel előtt. A hepatitis B-re pozitív PCR-rel rendelkezők nem tartoznak ide.
• Terhes vagy szoptató betegek. MEGJEGYZÉS: A terhes nőket teratogén vagy abortív hatásuk miatt kizárták ebből a vizsgálatból. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anyának a vizsgálati gyógyszerekkel való kezelése után, a szoptatást fel kell függeszteni.

• Követelmény, hogy folytassák bármely olyan gyógyszer szedését, amelyeknél jelentős a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás lehetősége a vizsgálati renddel. Például a következőket:

  • MZL-ben, CLL-ben és MCL-ben szenvedő betegeknél erős CYP3A-gátlók alkalmazása 7 nappal a venetoclax-kezelés megkezdése előtt vagy annak megkezdése előtt, valamint a felfutási fázis alatt ellenjavallt. FL-ben szenvedő betegeknél az erős CYP3A-gátlók alkalmazása ellenjavallt a venetoclax-kezelés előtt 7 nappal és a kezelés első két hetében.

  • Az alábbiak közül egy vagy több elfogyasztása bármely vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 3 napon belül:

    • Grapefruit vagy grapefruit termékek
    • Sevillai narancs, beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt
    • Csillag gyümölcs

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket, amelyek korlátozhatják az eredmények értelmezését, vagy amelyek a vizsgáló döntése alapján növelhetik a beteg kockázatát:

  • Aktív hepatitis C fertőzés. MEGJEGYZÉS: Azon alanyok, akik hepatitis C antitest-pozitívak, negatív HCV PCR eredményt kell, hogy kapjanak a felvétel előtt. A hepatitis C-re pozitív PCR-rel rendelkezők nem tartoznak ide.
  • Bármilyen második rosszindulatú daganat, amely aktív szisztémás terápiát igényel
  • Ismert mentális vagy fizikai betegség, amely megzavarná a vizsgálat követelményeivel való együttműködést, vagy megzavarná a vizsgálat eredményeit vagy az eredmények értelmezését, és a kezelő vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná tenné a beteget a vizsgálatba való belépésre.
  • Ismert aktív fertőzés, vagy bármely súlyos fertőzés, amely IV antibiotikum kezelést vagy kórházi kezelést igényel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
• Vakcinázás élő vakcinával, legfeljebb 28 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Képtelenség vagy nem hajlandó nagy számú tablettát lenyelni.
• Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy segédanyagaikkal szemben.
• Gyulladásos bélbetegség anamnézisében (pl. Crohn-betegség vagy fekélyes vastagbélgyulladás).
• A malabszorpciós szindróma anamnézisét elég jelentősnek ítélték ahhoz, hogy a vizsgáló döntése alapján megzavarja az enterális felszívódást.