Venetoclax med Obinutuzumab og Magrolimab (VENOM) ved residiverende og refraktære indolente B-celle maligniteter

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Pasienter må ha en bekreftet histologisk diagnose av et indolent CD20-positivt B-celle lymfom i henhold til kriteriene fastsatt av 2016-versjonen av Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifiseringssystem. Lymfomer med tidligere CD20-ekspresjon (ved immunhistokjemi eller flowcytometri) vil bli vurdert som kvalifisert. Diagnosen må bekreftes av Laboratory of Pathology, NCI og følgende indolente B-celle lymfomer er inkludert:

  • Follikulært lymfom (FL): må være grad 1-2 eller 3a
  • Marginal sone lymfom (MZL)
  • Mantelcellelymfom (MCL)
  • Kronisk lymfatisk lymfom (KLL)
• Tilbakefallende og/eller refraktær sykdom som har sviktet i minst to (2) tidligere behandlingslinjer med minst én av disse terapiene som inneholder et anti-CD20 monoklonalt antistoff. Pasienter må ikke ha mottatt tidligere behandling med et CD47- eller SIRP-alfamålrettingsmiddel.

MERK: Pasienter med CLL trenger ikke å ha hatt behandling som inneholder anti-CD20.

- Tilstrekkelig vev fra diagnostisk biopsi (arkiv eller fersk) må være tilgjengelig for utførelse av korrelative studier

MERK: Tumorvev kan være fra et hvilket som helst tidligere innsamlet vev og tilstrekkelighet er etter hovedetterforskerens skjønn. Hvis tidligere vev ikke er tilgjengelig, må pasienten være villig til å gjennomgå baseline vevsbiopsi (for pasienter med kjent eller mistenkt benmargspåvirkning, kan benmarg være akseptabelt vev etter utrederens skjønn).

- Pasienter må ha minst evaluerbar sykdom som vurderes ved klinisk undersøkelse (dvs. palpabel lymfadenopati, målbare hudlesjoner, etc.), laboratorievurdering (dvs. lymfominvolvering av benmarg eller perifert blod ved morfologi, cytologi eller flowcytometri), og /eller bildediagnostikk (målbare lymfeknuter eller masser på CT eller MR og/eller evaluerbare FDG-avide lesjoner på PET). Pasienter kan også ha målbar sykdom.

MERK: Pasienter med kjent aktivt CNS-lymfom er ikke kvalifisert.

- Alder over eller lik 18 år

MERK: Fordi ingen doserings- eller bivirkningsdata er tilgjengelig for bruk av magrolimab hos pasienter

• ECOG-ytelsesstatus er mindre enn eller lik 2

• Tilstrekkelig organfunksjon som dokumentert av følgende laboratorieparametre:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC): større enn eller lik 1000/mm(3)
  • Blodplater: større enn eller lik 50 000/mcL (transfusjoner tillatt)
  • Hemoglobin: større enn eller lik 9 g/dL (transfusjoner tillatt). MERK: Pasienter må ha trengt færre enn 2 enheter RBC-transfusjon i løpet av de 4 ukene før screening. Ytterligere transfusjoner etter screening og før registrering er akseptable.
  • Nyrefunksjon: Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) større enn eller lik 30 ml/min/1,73 m(2) som estimert av Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) forkortet formel. Hvis ikke målet, kan en 24-timers urinkreatininclearance brukes til å måle direkte.
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT): mindre enn eller lik 3,0 x øvre ULN

MERK: Pasienter med leverpåvirkning med lymfom mindre enn eller lik 5,0 x ULN

-Bilirubin mindre enn eller lik 1,5 X ULN

MERK: Pasienter med Gilberts syndrom kan ha et bilirubinnivå > 1,5 X ULN, etter utrederens skjønn

- Effekten av studiemedikamentene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn godta å bruke effektiv prevensjon når de er seksuelt aktive. Dette gjelder for tidsperioden mellom signering av skjemaet for informert samtykke og for følgende tidsrammer etter siste dose med legemiddel, avhengig av hva som er senere: 90 dager etter siste dose magrolimab, 30 dager etter siste dose venetoclax, og 18 måneder etter siste dose obinutuzumab for kvinner og 6 måneder etter siste dose obinutuzumab for menn. Menn bør også avstå fra å donere sæd for de samme tidsrammer, og kvinner må også avstå fra å donere egg.

MERK: WOCBP er definert som enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering eller som ikke er postmenopausal (dvs. amenoréisk i >12 måneder uten alternativ medisinsk årsak; postmenopausal status hos kvinner under 55 år bør bekreftes med et serum follikkelstimulerende hormon [FSH] nivå innenfor gjeldende lokale laboratoriereferanseområde for postmenopausale kvinner). Permanente steriliseringsmetoder inkluderer, men er ikke begrenset til, hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. Utforskeren eller en utpekt medarbeider bes om å gi pasienten råd om hvordan man oppnår svært effektiv prevensjon (sviktfrekvens på mindre enn 1%), for eksempel intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner og seksuell avholdenhet. Bruk av kondomer av mannlige pasienter er påkrevd med mindre den kvinnelige partneren er permanent steril.

• Pasientens evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Pasienter med tidligere autolog eller allogen stamcelletransplantasjon er potensielt kvalifisert hvis de ble transplantert for > 6 måneder siden, og ingen aktiv transplantat-vs-vert-sykdom som krever immunsuppressiva.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Samtidig bruk av enhver undersøkelsesbehandling mot lymfom
• Kjent primært eller ervervet immunsviktsyndrom (f.eks. HIV) eller kjent infeksjon med humant T-celleleukemivirus 1 (HTLV1). MERK: HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med studiemedikamentene. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. I fremtiden vil passende studier bli utført på pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når det er indisert.
• Anamnese med hemolytisk anemi eller autoimmun trombocytopeni i de 3 månedene før registrering. Pasienter med positiv direkte agglutinasjonstest (DAT) men ingen bevis for klinisk aktiv hemolyse er kvalifisert.
• Hepatitt B overflateantigen eller hepatitt B DNA PCR positiv. MERK: Forsøkspersoner som er positive med hepatitt B kjerneantistoff, må ha et negativt HBV DNA PCR-resultat før registrering. De med positiv PCR for hepatitt B er ekskludert.
• Gravide eller ammende pasienter. MERK: Gravide kvinner er ekskludert i denne studien på grunn av potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemedikamentene, bør amming avbrytes.

• Krav om å fortsette på noen av medikamentene som har betydelig potensial for legemiddelinteraksjoner med studieregimet. For eksempel følgende:

  • Bruk av sterke CYP3A-hemmere 7 dager før eller ved initiering av venetoklaks, og under opptrappingsfasen, er kontraindisert hos pasienter med MZL, CLL og MCL. For FL-pasienter er bruk av sterke CYP3A-hemmere kontraindisert 7 dager før og i løpet av de to første ukene av venetoclax-behandling.

  • Inntak av ett eller flere av følgende innen 3 dager før den første dosen av et studielegemiddel:

    • Grapefrukt eller grapefruktprodukter
    • Sevilla-appelsiner inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner
    • Stjernefrukt

• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende som kan begrense tolkning av resultater eller som kan øke risikoen for pasienten etter utrederens skjønn:

  • Aktiv hepatitt C-infeksjon. MERK: Forsøkspersoner som er positive for hepatitt C-antistoff, må ha et negativt HCV PCR-resultat før registrering. De med positiv PCR for hepatitt C er ekskludert.
  • Enhver andre malignitet som krever aktiv systemisk terapi
  • Kjent psykisk eller fysisk sykdom som ville forstyrre samarbeidet med kravene til studien eller forvirre resultatene eller tolkningen av resultatene av studien og, etter den behandlende utrederens oppfatning, ville gjøre pasienten upassende for å delta i studien
  • Kjent aktiv infeksjon, eller enhver større infeksjon som krever behandling med IV-antibiotika eller sykehusinnleggelse innen 4 uker før oppstart av studiebehandlingen.
• Vaksinasjon med en levende vaksine mindre enn eller lik 28 dager før oppstart av studiebehandlingen.
• Manglende evne eller vilje til å svelge et stort antall tabletter.
• Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedisinene eller deres hjelpestoffer.
• Historie med inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt).
• Anamnese med malabsorpsjonssyndrom føltes å være signifikant nok til å forstyrre enteral absorpsjon etter utrederens skjønn.