Венетоклакс с обинутузумабом и магролимабом (VENOM) при рецидивирующих и рефрактерных индолентных В-клеточных злокачественных опухолях

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты должны иметь подтвержденный гистологический диагноз индолентной CD20-положительной В-клеточной лимфомы в соответствии с критериями, установленными версией системы классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 года. Лимфомы с любой предшествующей экспрессией CD20 (с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии) будут считаться подходящими. Диагноз должен быть подтвержден Лабораторией патологии, NCI, и включены следующие индолентные В-клеточные лимфомы:

  • Фолликулярная лимфома (ФЛ): должна быть степени 1-2 или 3а.
  • Лимфома маргинальной зоны (MZL)
  • Лимфома из клеток мантии (MCL)
  • Хроническая лимфоцитарная лимфома (ХЛЛ)
• Рецидивирующее и/или рефрактерное заболевание, при котором по крайней мере две (2) предшествующие линии терапии по крайней мере одной из этих терапий, содержащих моноклональные антитела против CD20, оказались неэффективными. Пациенты не должны ранее получать лечение агентом, нацеленным на CD47 или SIRP альфа.

ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с ХЛЛ не обязаны получать терапию, содержащую анти-CD20.

-Для проведения коррелятивных исследований должно быть достаточно ткани из диагностической биопсии (архивной или свежей).

ПРИМЕЧАНИЕ. Опухолевая ткань может быть получена из любой ранее собранной ткани, и ее адекватность определяется по усмотрению главного исследователя. Если предыдущая ткань недоступна, пациент должен быть готов пройти исходную биопсию ткани (для пациентов с известным или подозреваемым поражением костного мозга костный мозг может быть приемлемой тканью по усмотрению исследователя).

-У пациентов должно быть по крайней мере поддающееся оценке заболевание, оцененное при клиническом осмотре (т. е. пальпируемая лимфаденопатия, поддающиеся измерению поражения кожи и т. д.), лабораторная оценка (т. е. поражение лимфомой костного мозга или периферической крови с помощью морфологии, цитологии или проточной цитометрии) и /или визуализация (измеряемые лимфатические узлы или образования на КТ или МРТ и/или поддающиеся оценке очаги с высоким содержанием ФДГ на ПЭТ). У пациентов также может быть измеримое заболевание.

ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с известной активной лимфомой ЦНС не подходят.

- Возраст больше или равен 18 годам

ПРИМЕЧАНИЕ. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении магролимаба у пациентов.

• Статус производительности ECOG меньше или равен 2

• Адекватная функция органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ): больше или равно 1000/мкл (3)
  • Тромбоциты: больше или равно 50 000/мкл (разрешены переливания)
  • Гемоглобин: больше или равно 9 г/дл (переливание разрешено). ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам должно было потребоваться менее 2 единиц переливания эритроцитов за 4 недели до скрининга. Допускаются дополнительные переливания крови после скрининга и до включения в исследование.
  • Функция почек: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) больше или равна 30 мл/мин/1,73. m(2) согласно сокращенной формуле «Модификация диеты при заболеваниях почек» (MDRD). Если цель не достигнута, для прямого измерения можно использовать 24-часовой клиренс креатинина в моче.
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ): меньше или равно 3,0 x верхней ВГН

ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с поражением печени и лимфомой менее или равной 5,0 x ULN.

- Билирубин меньше или равен 1,5 X ULN

ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с синдромом Жильбера могут иметь уровень билирубина > 1,5 X ULN по усмотрению исследователя.

-Влияние исследуемых препаратов на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании эффективных методов контрацепции во время сексуальной активности. Это относится к периоду времени между подписанием формы информированного согласия и к следующим периодам времени после последней дозы препарата, в зависимости от того, что наступит позже: 90 дней после последней дозы магролимаба, 30 дней после последней дозы венетоклакса и 18 дней после приема последней дозы препарата. месяцев после последней дозы обинутузумаба для женщин и 6 месяцев после последней дозы обинутузумаба для мужчин. Мужчины также должны воздерживаться от донорства спермы в те же сроки, а женщины также должны воздерживаться от донорства яйцеклеток.

ПРИМЕЧАНИЕ. WOCBP определяется как любая женщина, у которой наступило менархе и которая не прошла успешную хирургическую стерилизацию или не находится в постменопаузе (т. е. аменорея в течение более 12 месяцев без альтернативных медицинских причин; должно быть подтверждено уровнем фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в сыворотке в пределах применимого местного лабораторного референтного диапазона для женщин в постменопаузе). Методы постоянной стерилизации включают, помимо прочего, гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Исследователя или назначенного сотрудника просят посоветовать пациентке, как добиться высокоэффективного контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1%), например, внутриматочную спираль (ВМС), внутриматочную систему, высвобождающую гормоны (ВМС), двустороннюю трубную окклюзию, вазэктомия партнера и половое воздержание. Использование презервативов пациентами мужского пола требуется, за исключением случаев, когда партнерша постоянно бесплодна.

• Способность пациента понять и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты с предшествующей аутологичной или аллогенной трансплантацией стволовых клеток потенциально подходят, если трансплантация проводилась > 6 месяцев назад, и нет активной реакции «трансплантат против хозяина», требующей иммунодепрессантов.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Одновременное применение любого исследуемого препарата против лимфомы
• Известный синдром первичного или приобретенного иммунодефицита (например, ВИЧ) или известная инфекция вирусом Т-клеточного лейкоза человека 1 (HTLV1). ПРИМЕЧАНИЕ. ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с исследуемыми препаратами. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. В будущем будут проведены соответствующие исследования у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Гемолитическая анемия или аутоиммунная тромбоцитопения в анамнезе за 3 месяца до включения в исследование. Пациенты с положительным тестом прямой агглютинации (DAT), но без признаков клинически активного гемолиза, имеют право на участие.
• Положительный результат ПЦР на поверхностный антиген гепатита В или ДНК гепатита В. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с положительным результатом на основные антитела к гепатиту В должны иметь отрицательный результат ПЦР на ДНК ВГВ перед включением в исследование. Лица с положительным результатом ПЦР на гепатит В исключаются.
• Беременные или кормящие пациенты. ПРИМЕЧАНИЕ. Беременные женщины исключены из этого исследования из-за потенциального тератогенного или абортивного эффекта. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить.

• Требование о продолжении приема любого из препаратов, которые имеют значительный потенциал для лекарственного взаимодействия с исследуемой схемой. Например, следующее:

  • Использование сильных ингибиторов CYP3A за 7 дней до или в начале приема венетоклакса и во время фазы нарастания противопоказано пациентам с MZL, CLL и MCL. Пациентам с ФЛ применение сильных ингибиторов CYP3A противопоказано за 7 дней до и в течение первых двух недель лечения венетоклаксом.

  • Употребление одного или нескольких из следующих продуктов в течение 3 дней до первой дозы любого исследуемого препарата:

    • Грейпфрут или продукты из грейпфрута
    • Апельсины севильи, включая мармелад, содержащий апельсины севильи
    • Звездный фрукт

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, следующее, что может ограничить интерпретацию результатов или увеличить риск для пациента по усмотрению исследователя:

  • Активная инфекция гепатита С. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР на ВГС перед зачислением. Лица с положительным результатом ПЦР на гепатит С исключаются.
  • Любое второе злокачественное новообразование, требующее активной системной терапии.
  • Известное психическое или соматическое заболевание, которое может помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования или исказить результаты или интерпретацию результатов исследования и, по мнению лечащего исследователя, сделает пациента непригодным для включения в исследование.
  • Известная активная инфекция или любая серьезная инфекция, требующая внутривенного лечения антибиотиками или госпитализации в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Вакцинация живой вакциной менее чем за 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Неспособность или нежелание проглотить большое количество таблеток.
• Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или их вспомогательным веществам.
• История воспалительных заболеваний кишечника (например, болезнь Крона или язвенный колит).
• Синдром мальабсорбции в анамнезе считался достаточно значительным, чтобы нарушать энтеральное всасывание по усмотрению исследователя.