Venetoclax con obinutuzumab y magrolimab (VENOM) en neoplasias malignas de células B indolentes en recaída y refractarias

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico confirmado de un linfoma indolente de células B positivas para CD20 de acuerdo con los criterios establecidos por la versión 2016 del sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los linfomas con cualquier expresión previa de CD20 (mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo) se considerarán elegibles. El diagnóstico debe ser confirmado por el Laboratorio de Patología del NCI y se incluyen los siguientes linfomas de células B indolentes:

  • Linfoma folicular (FL): debe ser de grado 1-2 o 3a
  • Linfoma de la zona marginal (MZL)
  • Linfoma de células del manto (LCM)
  • Linfoma linfocítico crónico (LLC)
• Enfermedad recidivante y/o refractaria que ha fallado al menos en dos (2) líneas anteriores de terapia con al menos una de esas terapias que contiene un anticuerpo monoclonal anti-CD20. Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con un agente de direccionamiento alfa CD47 o SIRP.

NOTA: No es necesario que los pacientes con CLL hayan recibido un tratamiento que contenga anti-CD20.

-Debe estar disponible tejido adecuado de la biopsia diagnóstica (archivo o fresco) para la realización de estudios correlativos

NOTA: El tejido tumoral puede provenir de cualquier tejido recolectado previamente y la idoneidad queda a criterio del investigador principal. Si no se dispone de tejido anterior, el paciente debe estar dispuesto a someterse a una biopsia de tejido inicial (para pacientes con afectación conocida o sospechada de la médula ósea, la médula ósea puede ser un tejido aceptable según el criterio del investigador).

-Los pacientes deben tener al menos una enfermedad evaluable evaluada mediante examen clínico (es decir, linfadenopatía palpable, lesiones cutáneas medibles, etc.), evaluación de laboratorio (es decir, compromiso de linfoma de la médula ósea o sangre periférica por morfología, citología o citometría de flujo), y /o imágenes (nódulos linfáticos o masas medibles en CT o MRI y/o lesiones ávidas de FDG evaluables en PET). Los pacientes también pueden tener una enfermedad medible.

NOTA: Los pacientes con linfoma del SNC activo conocido no son elegibles.

- Edad mayor o igual a 18 años

NOTA: Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de magrolimab en pacientes

• Estado funcional ECOG menor o igual a 2

• Función adecuada del órgano como lo demuestran los siguientes parámetros de laboratorio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): mayor o igual a 1000/mm(3)
  • Plaquetas: mayor o igual a 50.000/mcL (transfusiones permitidas)
  • Hemoglobina: mayor o igual a 9 g/dL (transfusiones permitidas). NOTA: Los pacientes deben haber requerido menos de 2 unidades de transfusión de glóbulos rojos en las 4 semanas anteriores a la selección. Se aceptan transfusiones adicionales después de la selección y antes de la inscripción.
  • Función renal: Tasa de filtración glomerular (TFG) mayor o igual a 30 mL/min/1,73 m(2) según la fórmula abreviada de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Si no está en el objetivo, se puede usar una depuración de creatinina en orina de 24 horas para medir directamente.
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT): menor o igual a 3,0 x el ULN superior

NOTA: Pacientes con afectación hepática con linfoma menor o igual a 5,0 x LSN

-Bilirrubina menor o igual a 1.5 X LSN

NOTA: Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener un nivel de bilirrubina > 1,5 X LSN, según el criterio del investigador

-Se desconocen los efectos de los fármacos del estudio en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos cuando sean sexualmente activos. Esto aplica para el período de tiempo entre la firma del formulario de consentimiento informado y para los siguientes períodos de tiempo después de la última dosis del fármaco, lo que ocurra más tarde: 90 días después de la última dosis de magrolimab, 30 días después de la última dosis de venetoclax y 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab para mujeres y 6 meses después de la última dosis de obinutuzumab para hombres. Los hombres también deben abstenerse de donar esperma por estos mismos plazos, y las mujeres también deben abstenerse de donar óvulos.

NOTA: WOCBP se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica exitosa o que no es posmenopáusica (es decir, amenorreica durante >12 meses sin causa médica alternativa; el estado posmenopáusico en mujeres menores de 55 años debe confirmarse con un nivel sérico de hormona estimulante del folículo [FSH] dentro del rango de referencia de laboratorio local aplicable para mujeres posmenopáusicas). Los métodos de esterilización permanente incluyen, entre otros, histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral. Se solicita al investigador o a un asociado designado que aconseje a la paciente cómo lograr un control de la natalidad altamente efectivo (tasa de falla de menos del 1%), por ejemplo, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada y abstinencia sexual. Se requiere el uso de condones por parte de los pacientes masculinos a menos que la pareja femenina sea permanentemente estéril.

• Capacidad del paciente para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los pacientes con trasplante autólogo o alogénico previo de células madre son potencialmente elegibles si se trasplantaron hace más de 6 meses y no tienen una enfermedad de injerto contra huésped activa que requiera inmunosupresores.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Uso concomitante de cualquier tratamiento antilinfoma en investigación
• Síndrome de inmunodeficiencia primaria o adquirida conocida (por ejemplo, VIH) o infección conocida con el virus de la leucemia de células T humanas 1 (HTLV1). NOTA: Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los medicamentos del estudio. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. En el futuro, se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Antecedentes de anemia hemolítica o trombocitopenia autoinmune en los 3 meses anteriores a la inscripción. Los pacientes con prueba de aglutinación directa (DAT) positiva pero sin evidencia de hemólisis clínicamente activa son elegibles.
• Antígeno de superficie de hepatitis B o PCR de ADN de hepatitis B positivo. NOTA: Los sujetos con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos deberán tener un resultado de PCR de ADN del VHB negativo antes de la inscripción. Se excluyen aquellos con PCR positiva para hepatitis B.
• Pacientes embarazadas o lactantes. NOTA: Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los fármacos del estudio, se debe interrumpir la lactancia.

• Requisito de continuar con cualquiera de los medicamentos que tienen un potencial significativo de interacciones farmacológicas con el régimen del estudio. Por ejemplo, lo siguiente:

  • El uso de inhibidores potentes de CYP3A 7 días antes o al inicio de venetoclax y durante la fase de incremento está contraindicado en pacientes con MZL, CLL y MCL. Para pacientes con FL, el uso de inhibidores potentes de CYP3A está contraindicado 7 días antes y durante las dos primeras semanas de tratamiento con venetoclax.

  • Consumo de uno o más de los siguientes dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio:

    • Toronja o productos de toronja
    • naranjas de Sevilla incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla
    • Fruta estrella

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, las siguientes que pueden limitar la interpretación de los resultados o que podrían aumentar el riesgo para el paciente a discreción del investigador:

  • Infección por hepatitis C activa. NOTA: Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado negativo de la PCR del VHC antes de la inscripción. Se excluyen aquellos con una PCR positiva para hepatitis C.
  • Cualquier segundo tumor maligno que requiera tratamiento sistémico activo
  • Enfermedad mental o física conocida que interferiría con la cooperación con los requisitos del ensayo o confundiría los resultados o la interpretación de los resultados del ensayo y, en opinión del investigador tratante, haría que el paciente no fuera apto para participar en el estudio.
  • Infección activa conocida o cualquier infección importante que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización dentro de las 4 semanas anteriores al comienzo del tratamiento del estudio.
• Vacunación con una vacuna viva menor o igual a 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Incapacidad o falta de voluntad para tragar una gran cantidad de comprimidos.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio o sus excipientes.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).
• Los antecedentes de síndrome de malabsorción se consideraron lo suficientemente significativos como para interferir con la absorción enteral a criterio del investigador.