Venetoclax met Obinutuzumab en Magrolimab (VENOM) bij recidiverende en refractaire indolente B-cel maligniteiten

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten moeten een bevestigde histologische diagnose hebben van een indolent CD20-positief B-cellymfoom volgens de criteria die zijn vastgesteld door de 2016-versie van het classificatiesysteem van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Lymfomen met eerdere CD20-expressie (door immunohistochemie of flowcytometrie) komen in aanmerking. De diagnose moet worden bevestigd door het Laboratorium voor Pathologie, NCI en de volgende indolente B-cellymfomen zijn inbegrepen:

  • Folliculair lymfoom (FL): moet graad 1-2 of 3a zijn
  • Marginale zone lymfoom (MZL)
  • Mantelcellymfoom (MCL)
  • Chronisch lymfocytisch lymfoom (CLL)
• Recidiverende en/of refractaire ziekte die heeft gefaald bij ten minste twee (2) eerdere therapielijnen met ten minste één van die therapieën die een anti-CD20 monoklonaal antilichaam bevatten. Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met een op CD47 of SIRP alfa gericht middel.

OPMERKING: Patiënten met CLL hoeven geen therapie met anti-CD20 te hebben gehad.

- Er moet voldoende weefsel van diagnostische biopsie (archief of vers) beschikbaar zijn voor het uitvoeren van correlatieve onderzoeken

OPMERKING: Tumorweefsel kan afkomstig zijn van elk eerder verzameld weefsel en geschiktheid is ter beoordeling van de hoofdonderzoeker. Als eerder weefsel niet beschikbaar is, moet de patiënt bereid zijn om een ​​basisbiopsie te ondergaan (bij patiënten met bekende of vermoede beenmergbetrokkenheid kan beenmerg naar goeddunken van de onderzoeker acceptabel weefsel zijn).

-Patiënten moeten ten minste evalueerbare ziekte hebben zoals beoordeeld door klinisch onderzoek (d.w.z. voelbare lymfadenopathie, meetbare huidlaesies, enz.), laboratoriumbeoordeling (d.w.z. lymfoombetrokkenheid van beenmerg of perifeer bloed door morfologie, cytologie of flowcytometrie), en /of beeldvorming (meetbare lymfeklieren of massa's op CT of MRI en/of evalueerbare FDG-avide laesies op PET). Patiënten kunnen ook een meetbare ziekte hebben.

OPMERKING: Patiënten met bekend actief CZS-lymfoom komen niet in aanmerking.

- Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar

OPMERKING: Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van magrolimab bij patiënten

• ECOG-prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2

• Adequate orgaanfunctie zoals blijkt uit de volgende laboratoriumparameters:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC): groter dan of gelijk aan 1.000/mm(3)
  • Bloedplaatjes: groter dan of gelijk aan 50.000/mcL (transfusies toegestaan)
  • Hemoglobine: groter dan of gelijk aan 9 g/dL (transfusies toegestaan). OPMERKING: Patiënten moeten in de 4 weken voorafgaand aan de screening minder dan 2 eenheden RBC-transfusie nodig hebben gehad. Aanvullende transfusies na screening en voorafgaand aan inschrijving zijn acceptabel.
  • Nierfunctie: glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) groter dan of gelijk aan 30 ml/min/1,73 m(2) zoals geschat door de verkorte formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Als dit niet op schema ligt, kan een 24-uurs creatinineklaring in de urine worden gebruikt om direct te meten.
  • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT): minder dan of gelijk aan 3,0 x de bovenste ULN

OPMERKING: Patiënten met leverbetrokkenheid met lymfoom kleiner dan of gelijk aan 5,0 x ULN

-Bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x ULN

OPMERKING: Patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen een bilirubinespiegel > 1,5 x ULN hebben, naar goeddunken van de onderzoeker

-De effecten van de onderzoeksgeneesmiddelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen overeenkomen om effectieve anticonceptie te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn. Dit geldt voor de periode tussen ondertekening van het toestemmingsformulier en voor de volgende tijdsbestekken na de laatste dosis van het geneesmiddel, afhankelijk van wat later is: 90 dagen na de laatste dosis magrolimab, 30 dagen na de laatste dosis venetoclax en 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab voor vrouwen en 6 maanden na de laatste dosis obinutuzumab voor mannen. Mannen moeten ook afzien van het doneren van sperma voor dezelfde tijdsbestekken, en vrouwen moeten ook afzien van het doneren van eicellen.

OPMERKING: WOCBP wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is (d.w.z. amenorroe gedurende >12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak; postmenopauzale status bij vrouwen jonger dan 55 jaar moet worden bevestigd met een serum follikelstimulerend hormoon [FSH]-niveau binnen het toepasselijke lokale laboratoriumreferentiebereik voor postmenopauzale vrouwen). Permanente sterilisatiemethoden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. De onderzoeker of een aangewezen medewerker wordt verzocht de patiënt te adviseren hoe zeer effectieve anticonceptie kan worden bereikt (faalpercentage van minder dan 1%), bijv. spiraaltje (IUD), intra-uterien hormoonafgiftesysteem (IUS), bilaterale occlusie van de eileiders, gesteriliseerde partner en seksuele onthouding. Het gebruik van condooms door mannelijke patiënten is verplicht, tenzij de vrouwelijke partner permanent onvruchtbaar is.

• Het vermogen van de patiënt om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Patiënten met eerdere autologe of allogene stamceltransplantatie komen mogelijk in aanmerking als ze meer dan 6 maanden geleden zijn getransplanteerd en geen actieve graft-vs-host-ziekte hebben waarvoor immunosuppressiva nodig zijn.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Gelijktijdig gebruik van een antilymfoombehandeling in onderzoek
• Bekend primair of verworven immunodeficiëntiesyndroom (bijv. HIV) of bekende infectie met humaan T-celleukemievirus 1 (HTLV1). OPMERKING: HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met de onderzoeksgeneesmiddelen. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. In de toekomst zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, indien geïndiceerd.
• Geschiedenis van hemolytische anemie of auto-immune trombocytopenie in de 3 maanden voorafgaand aan inschrijving. Patiënten met een positieve directe agglutinatietest (DAT) maar zonder bewijs van klinisch actieve hemolyse komen in aanmerking.
• Hepatitis B-oppervlakte-antigeen of hepatitis B-DNA PCR-positief. OPMERKING: Proefpersonen die hepatitis B-kernantilichaampositief zijn, moeten vóór inschrijving een negatief HBV DNA PCR-resultaat hebben. Degenen met een positieve PCR voor hepatitis B zijn uitgesloten.
• Zwangere of borstvoeding gevende patiënten. OPMERKING: Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deelname aan dit onderzoek vanwege de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met de onderzoeksgeneesmiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt.

• Vereiste om door te gaan met een van de medicijnen die een aanzienlijk potentieel hebben voor interacties tussen geneesmiddelen en het onderzoeksregime. Bijvoorbeeld het volgende:

  • Het gebruik van sterke CYP3A-remmers 7 dagen voor of bij aanvang van venetoclax en tijdens de opstartfase is gecontra-indiceerd bij patiënten met MZL, CLL en MCL. Voor FL-patiënten is het gebruik van sterke CYP3A-remmers gecontra-indiceerd 7 dagen vóór en tijdens de eerste twee weken van de behandeling met venetoclax.

  • Consumptie van een of meer van de volgende binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel:

    • Grapefruit of grapefruitproducten
    • Sevilla-sinaasappelen inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen
    • Stervrucht

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen die de interpretatie van de resultaten kunnen beperken of die het risico voor de patiënt kunnen vergroten, naar goeddunken van de onderzoeker:

  • Actieve hepatitis C-infectie. OPMERKING: Proefpersonen die hepatitis C-antilichaampositief zijn, moeten vóór inschrijving een negatief HCV-PCR-resultaat hebben. Degenen met een positieve PCR voor hepatitis C zijn uitgesloten.
  • Elke tweede maligniteit die actieve systemische therapie vereist
  • Bekende mentale of fysieke ziekte die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zou verstoren of de resultaten of interpretatie van de resultaten van het onderzoek zou verwarren en, naar de mening van de behandelend onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan het onderzoek
  • Bekende actieve infectie, of een ernstige infectie die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Vaccinatie met een levend vaccin minder dan of gelijk aan 28 dagen voor aanvang van de studiebehandeling.
• Onvermogen of onwil om een ​​groot aantal tabletten door te slikken.
• Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicatie of hun hulpstoffen.
• Voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn of colitis ulcerosa).
• De geschiedenis van het malabsorptiesyndroom werd significant genoeg geacht om de enterale absorptie te verstoren, naar het oordeel van de onderzoeker.