Venetoclax 联合 Obinutuzumab 和 Magrolimab (VENOM) 治疗复发性和难治性惰性 B 细胞恶性肿瘤

• 纳入标准：

• 根据 2016 年版世界卫生组织 (WHO) 分类系统制定的标准，患者必须具有经证实的惰性 CD20 阳性 B 细胞淋巴瘤的组织学诊断。 具有任何先前 CD20 表达（通过免疫组织化学或流式细胞术）的淋巴瘤将被视为合格。 诊断必须由 NCI 病理实验室确认，包括以下惰性 B 细胞淋巴瘤：

  • 滤泡性淋巴瘤 (FL)：必须为 1-2 级或 3a 级
  • 边缘区淋巴瘤 (MZL)
  • 套细胞淋巴瘤 (MCL)
  • 慢性淋巴细胞性淋巴瘤 (CLL)
• 复发和/或难治性疾病，至少两 (2) 次先前的治疗失败，其中至少一种治疗含有抗 CD20 单克隆抗体。 患者之前不得接受过 CD47 或 SIRP α 靶向剂的治疗。

注意：CLL 患者不需要接受过含有抗 CD20 的治疗。

-必须提供足够的诊断性活检组织（存档的或新鲜的）以进行相关研究

注：肿瘤组织可能来自任何先前收集的组织，是否充分由首席研究员自行决定。 如果先前的组织不可用，则患者必须愿意接受基线组织活检（对于已知或疑似骨髓受累的患者，根据研究者的判断，骨髓可能是可接受的组织）。

-患者必须至少有可评估的疾病，通过临床检查（即可触及的淋巴结肿大、可测量的皮肤病变等）、实验室评估（即通过形态学、细胞学或流式细胞术检测骨髓或外周血的淋巴瘤受累）和/ 或成像（CT 或 MRI 上可测量的淋巴结或肿块和/或 PET 上可评估的 FDG-avid 病变）。 患者也可能患有可测量的疾病。

注意：患有已知活动性 CNS 淋巴瘤的患者不符合条件。

- 年龄大于或等于 18 岁

注意：因为目前没有关于在患者中使用 magrolimab 的剂量或不良事件数据

• ECOG 体能状态小于或等于 2

• 足够的器官功能由以下实验室参数证明：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC)：大于或等于 1,000/mm(3)
  • 血小板：大于或等于 50,000/mcL（允许输血）
  • 血红蛋白：大于或等于 9 g/dL（允许输血）。 注意：患者在筛选前的 4 周内必须需要少于 2 个单位的红细胞输注。 筛选后和入组前的额外输血是可以接受的。
  • 肾功能：肾小球滤过率（GFR）≥30 mL/min/1.73 m(2) 根据肾脏疾病饮食调整 (MDRD) 缩写公式估算。 如果达不到目标，可以使用 24 小时尿肌酐清除率直接测量。
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT)：小于或等于上限 ULN 的 3.0 倍

注意：肝脏受累的淋巴瘤患者小于或等于 5.0 x ULN

-胆红素小于或等于 1.5 X ULN

注意：根据研究者的判断，吉尔伯特综合征患者的胆红素水平可能 > 1.5 X ULN

-研究药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 因此，育龄妇女 (WOCBP) 和男性必须同意在性活跃时使用有效的避孕措施。 这适用于签署知情同意书之间的时间段和最后一剂药物后的以下时间范围，以较晚者为准：最后一剂 magrolimab 后 90 天，最后一剂维奈托克后 30 天，以及 18女性在最后一剂 obinutuzumab 后数月，男性在最后一剂 obinutuzumab 后 6 个月。 在这些相同的时间范围内，男性也应避免捐献精子，女性也应避免捐献卵子。

注意：WOCBP 被定义为任何经历过月经初潮且未成功手术绝育或未绝经的女性（即，无其他医学原因的闭经 > 12 个月；55 岁以下女性的绝经后状态应经血清促卵泡激素 [FSH] 水平在适用于绝经后妇女的当地实验室参考范围内进行确认）。 永久性绝育方法包括但不限于子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。 要求研究者或指定助理建议患者如何实现高效节育（失败率低于 1%），例如宫内节育器 (IUD)、宫内激素释放系统 (IUS)、双侧输卵管闭塞、输精管结扎的伴侣和性禁欲。 除非女性伴侣永久不育，否则男性患者必须使用避孕套。

• 患者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿
• 先前接受过自体或同种异体干细胞移植的患者，如果移植时间 > 6 个月，并且没有需要免疫抑制剂的活动性移植物抗宿主病，则可能符合条件。

排除标准：

• 伴随使用任何研究性抗淋巴瘤治疗
• 已知原发性或获得性免疫缺陷综合征（例如 HIV）或已知感染人类 T 细胞白血病病毒 1 (HTLV1)。 注意：接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合条件，因为可能与研究药物发生药代动力学相互作用。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 将来，将在需要时对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。
• 入组前 3 个月内有溶血性贫血或自身免疫性血小板减少症的病史。 直接凝集试验 (DAT) 阳性但没有临床活动性溶血证据的患者符合条件。
• 乙肝表面抗原或乙肝DNA PCR阳性。 注意：乙型肝炎核心抗体呈阳性的受试者在入组前需要 HBV DNA PCR 结果呈阴性。 那些乙型肝炎 PCR 阳性的人被排除在外。
• 孕妇或哺乳期患者。 注：孕妇被排除在本研究之外，因为可能存在致畸或堕胎效应。 由于母亲使用研究药物治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此应停止母乳喂养。

• 要求继续服用任何可能与研究方案发生药物相互作用的药物。 例如，以下内容：

  • MZL、CLL 和 MCL 患者禁忌在维奈托克开始前 7 天或开始时以及启动阶段使用强 CYP3A 抑制剂。 对于 FL 患者，在维奈托克治疗前 7 天和前两周禁止使用强效 CYP3A 抑制剂。

  • 在任何研究药物首次给药前 3 天内服用以下一种或多种：

    • 葡萄柚或葡萄柚制品
    • 塞维利亚橙子，包括含有塞维利亚橙子的果酱
    • 杨桃

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于以下可能会限制对结果的解释或可能会根据研究者的判断增加患者风险的疾病：

  • 活动性丙型肝炎感染。 注意：丙型肝炎抗体呈阳性的受试者在入学前需要 HCV PCR 结果呈阴性。 那些丙型肝炎 PCR 阳性的人被排除在外。
  • 任何需要积极全身治疗的第二恶性肿瘤
  • 已知的精神或身体疾病会干扰对试验要求的合作或混淆试验结果或对试验结果的解释，并且治疗研究者认为会使患者不适合参加研究
  • 研究治疗开始前 4 周内已知的活动性感染，或任何需要静脉注射抗生素治疗或住院治疗的重大感染。
• 在研究治疗开始前 28 天内接种活疫苗。
• 无法或不愿吞服大量药片。
• 已知对任何研究药物或其赋形剂过敏。
• 炎症性肠病史（例如克罗恩病或溃疡性结肠炎）。
• 根据研究者的判断，吸收不良综合征的病史足以干扰肠内吸收。