Une étude comparant le savolitinib plus l'osimertinib au savolitinib plus le placebo chez des patients atteints de CPNPC avancé EGFRm+ et MET amplifié (CoC)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé (≥ 20 ans au Japon). Tous les genres sont autorisés
• CPNPC EGFRm+ localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement porteur d'une mutation de l'EGFR connue pour être associée à la sensibilité de l'EGFR TKI et qui est autorisée dans l'étiquette nationale de l'osimertinib (telle que la suppression de l'exon 19 et/ou L858R), qui ne se prête pas à un traitement curatif .
• PD radiologique documenté suite à un traitement par osimertinib (l'osimertinib n'a pas besoin d'être le traitement le plus récent).
• Avoir une amplification MET déterminée par le test MET FISH central sur un échantillon de tumeur prélevé après la progression d'un traitement antérieur à l'osimertinib.
• Lésion cible au moins mesurable
• Les patients doivent avoir reçu au moins une mais pas plus de 3 lignes de traitement antérieures (y compris la thérapie expérimentale) dans le cadre localement avancé/métastatique.
• Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate
• Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group / OMS de 0 ou 1 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et une espérance de vie minimale de 12 semaines.
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif.
• Les patients de sexe masculin avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une contraception de barrière pendant l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt de l'intervention de l'étude. Les patients doivent s'abstenir de donner du sperme depuis le début du traitement jusqu'à 6 mois après l'arrêt de l'intervention de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Toxicités non résolues de tout traitement antérieur supérieur au grade CTCAE 1 au moment du début de l'intervention de l'étude, à l'exception de l'alopécie, de l'hémoglobine ≥ 9 g/dL et du grade 2, neuropathie liée à la thérapie à base de platine antérieure.
• À en juger par l'investigateur, maladie gastro-intestinale active ou autre affection qui interférera de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de la thérapie orale.

• L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois :

  • Angine de poitrine instable
  • Insuffisance cardiaque congestive (Grade NYHA ≥ 2)
  • Infarctus aigu du myocarde
  • AVC ou accident ischémique transitoire
  • Hypertension non contrôlée (TA ≥ 150/95 mmHg malgré un traitement médical).
  • Intervalle QT corrigé au repos moyen (QTcF) > 470 msec pour les femmes et > 450 msec pour les hommes lors du dépistage, obtenu à partir de 3 ECG à l'aide de la valeur QTcF dérivée de la machine ECG de la clinique de dépistage.
  • Tout facteur susceptible d'augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTcF ou le risque d'événements arythmiques
  • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie des ECG au repos.
  • Syndrome coronarien aigu
• Radiothérapie à champ large (y compris les radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) administrée ≤ 28 jours ou rayonnement à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 7 jours avant le début de l'intervention de l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie.
• Interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours après le début de l'intervention de l'étude ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours. Aucune attente n'est requise après le placement du port-a-cath.
• À en juger par l'investigateur, toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées, y compris une transplantation rénale ou des diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable l'entrée du patient dans l'étude ou qui compromettrait le respect du CSP.
• VHB actif (résultat HBsAg positif) ou VHC. Le test viral n'est pas requis pour l'évaluation de l'éligibilité à l'étude.
• Infection active grave connue, y compris, mais sans s'y limiter, la tuberculose ou le VIH (anticorps VIH 1/2 positifs). Le test n'est pas requis pour l'évaluation de l'éligibilité à l'étude.
• Présence d'autres cancers actifs ou antécédents de traitement pour un cancer invasif au cours des 5 dernières années. Les patients atteints d'un cancer de stade I qui ont reçu un traitement local définitif au moins 3 ans auparavant et qui sont considérés comme peu susceptibles de récidiver sont éligibles. Tous les patients atteints d'un carcinome in situ préalablement traité (c'est-à-dire non invasif) sont éligibles, de même que les patients ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome.
• Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales, sauf si asymptomatique, stable et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant le début de l'intervention de l'étude.
• Antécédents médicaux de PID, de PID d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique, nécessitant un traitement aux stéroïdes, ou toute preuve de PID cliniquement active.
• Traitement antérieur ou en cours avec un EGFR-TKI de 3e génération autre que l'osimertinib.
• Traitement antérieur ou actuel par savolitinib ou un autre inhibiteur de MET (par exemple, foretinib, crizotinib, cabozantinib, onartuzumab, capmatinib).
• Patients ayant reçu ≥ 4 lignes de traitement systémique pour le NSCLC
• Toute chimiothérapie cytotoxique, agents expérimentaux ou autres médicaments anticancéreux pour le traitement du NSCLC avancé d'un schéma thérapeutique antérieur ou d'une étude clinique dans les 14 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude, à l'exception de l'osimertinib en monothérapie qui peut se poursuivre sans interruption pendant le dépistage.
• Les patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose de l'intervention à l'étude) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4 ou de puissants inhibiteurs du CYP1A2, ou des substrats du CYP3A4 qui ont une marge thérapeutique étroite dans les 2 semaines suivant la la première dose de l'intervention à l'étude (3 semaines pour le millepertuis) sera exclue. Tous les patients doivent essayer d'éviter l'utilisation concomitante de médicaments, de suppléments à base de plantes et/ou l'ingestion d'aliments ayant des effets inducteurs connus sur le CYP3A4 pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière prise de dose.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit cytotoxique, expérimental ou un autre médicament anticancéreux pour le traitement du NSCLC avancé si l'intervention de cette étude a été reçue dans les 14 jours suivant la première dose d'intervention de l'étude.
• Hypersensibilité connue aux excipients actifs ou inactifs de l'osimertinib ou du savolitinib ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire.