Un estudio que compara Savolitinib más osimertinib frente a Savolitinib más placebo en pacientes con CPNM avanzado amplificado con EGFRm+ y MET (CoC)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener ≥ 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado (≥ 20 años en Japón). Todos los géneros están permitidos.
• CPCNP EGFRm+ localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente que alberga una mutación de EGFR que se sabe que está asociada con la sensibilidad de TKI de EGFR y que está permitida en la etiqueta nacional de osimertinib (como la eliminación del exón 19 y/o L858R), que no es susceptible de terapia curativa .
• EP radiológica documentada después del tratamiento con osimertinib (no es necesario que osimertinib sea la terapia más reciente).
• Tener amplificación de MET según lo determinado por la prueba MET FISH central en la muestra de tumor recolectada después de la progresión en el tratamiento previo con osimertinib.
• Al menos una lesión diana medible
• Los pacientes deben haber recibido al menos una, pero no más de 3 líneas de terapia previas (incluida la terapia en investigación) en el entorno localmente avanzado/metastásico.
• Función hematológica, hepática y renal adecuada
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group/OMS de 0 o 1 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa.
• Los pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la interrupción de la intervención del estudio. Los pacientes deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de la dosificación hasta 6 meses después de interrumpir la intervención del estudio.

Criterio de exclusión:

• Toxicidades no resueltas de cualquier terapia anterior mayor que CTCAE Grado 1 al momento de comenzar la intervención del estudio con la excepción de alopecia, hemoglobina ≥ 9 g/dL y Grado 2, neuropatía relacionada con la terapia previa con platino.
• A juicio del investigador, enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que interferirá significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la terapia oral.

• Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses:

  • Angina de pecho inestable
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA Grado ≥ 2)
  • Infarto agudo del miocardio
  • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
  • Hipertensión no controlada (PA ≥ 150/95 mmHg a pesar del tratamiento médico).
  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) > 470 ms para mujeres y > 450 ms para hombres en la selección, obtenido de 3 ECG utilizando el valor de QTcF derivado de la máquina de ECG de la clínica de selección.
  • Cualquier factor que pueda aumentar el riesgo de prolongación del QTcF o el riesgo de eventos arrítmicos
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología de los ECG en reposo.
  • El síndrome coronario agudo
• Radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) administrada ≤ 28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤ 7 días antes de comenzar la intervención del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Procedimientos quirúrgicos mayores ≤ 28 días del inicio de la intervención del estudio o procedimientos quirúrgicos menores ≤ 7 días. No es necesario esperar después de la colocación del port-a-cath.
• A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluido el trasplante renal o la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el estudio o que podría poner en peligro el cumplimiento del CSP.
• VHB activo (resultado positivo de HBsAg) o VHC. No se requieren pruebas virales para evaluar la elegibilidad para el estudio.
• Infección activa grave conocida que incluye, entre otros, tuberculosis o VIH (anticuerpos VIH 1/2 positivos). No se requieren pruebas para evaluar la elegibilidad para el estudio.
• Presencia de otros cánceres activos, o antecedentes de tratamiento por cáncer invasivo, en los últimos 5 años. Son elegibles los pacientes con cáncer en estadio I que hayan recibido tratamiento local definitivo al menos 3 años antes y se considere que es poco probable que recurran. Todos los pacientes con carcinoma in situ previamente tratado (es decir, no invasivo) son elegibles, al igual que los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma.
• Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticos, estables y que no requieran esteroides durante al menos 2 semanas antes del inicio de la intervención del estudio.
• Historial médico anterior de ILD, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación, que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa.
• Tratamiento previo o actual con un EGFR-TKI de 3ra generación que no sea osimertinib.
• Tratamiento anterior o actual con savolitinib u otro inhibidor de MET (por ejemplo, foretinib, crizotinib, cabozantinib, onartuzumab, capmatinib).
• Pacientes que han recibido ≥ 4 líneas de terapia sistémica para NSCLC
• Cualquier quimioterapia citotóxica, agentes en investigación u otros medicamentos contra el cáncer para el tratamiento del NSCLC avanzado de un régimen de tratamiento o estudio clínico anterior dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, con la excepción de la monoterapia con osimertinib, que puede continuar sin interrupción durante la selección.
• Los pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usarlos antes de recibir la primera dosis de la intervención del estudio) medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser inductores fuertes de CYP3A4 o inhibidores fuertes de CYP1A2, o sustratos de CYP3A4 que tienen un rango terapéutico estrecho dentro de las 2 semanas posteriores a la se excluirá la primera dosis de la intervención del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre CYP3A4 durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis.
• Participación en otro estudio clínico con un producto citotóxico en investigación u otro medicamento contra el cáncer para el tratamiento del NSCLC avanzado si recibió la intervención del estudio de ese estudio dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Hipersensibilidad conocida a los excipientes activos o inactivos de osimertinib o savolitinib o fármacos con una estructura química o clase similar.