Исследование, сравнивающее саволитиниб плюс осимертиниб с саволитинибом плюс плацебо у пациентов с EGFRm+ и MET с усиленным распространенным НМРЛ (CoC)

Критерии включения:

• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия (≥ 20 лет в Японии). Все гендеры разрешены
• Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический EGFRm+ НМРЛ с мутацией EGFR, о которой известно, что она связана с чувствительностью EGFR к ИТК и что разрешено национальным лейблом осимертиниба (например, делеция экзона 19 и/или L858R), который не поддается радикальной терапии .
• Задокументированный рентгенологический БП после лечения осимертинибом (осимертиниб не обязательно должен быть самой последней терапией).
• Иметь амплификацию MET, определяемую центральным тестированием MET FISH на образце опухоли, собранном после прогрессирования предшествующего лечения осимертинибом.
• По крайней мере измеримое целевое поражение
• Пациенты должны получить по крайней мере одну, но не более 3 предыдущих линий терапии (включая экспериментальную терапию) при местно-распространенной/метастатической форме.
• Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функции
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы/ВОЗ 0 или 1 без ухудшения состояния по сравнению с предыдущими 2 неделями и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель.
• Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность.
• Пациенты мужского пола, имеющие партнершу детородного возраста, должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после прекращения исследуемого вмешательства. Пациентам следует воздерживаться от донорства спермы с начала приема препарата до истечения 6 месяцев после прекращения участия в исследовании.

Критерий исключения:

• Неустраненная токсичность от любой предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE на момент начала исследования, за исключением алопеции, гемоглобина ≥ 9 г/дл и степени 2, невропатия, связанная с предшествующей терапией препаратами платины.
• По мнению исследователя, активное заболевание желудочно-кишечного тракта или другое состояние, которое будет значительно мешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению пероральной терапии.

• Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев:

  • Нестабильная стенокардия
  • Застойная сердечная недостаточность (класс NYHA ≥ 2)
  • Острый инфаркт миокарда
  • Инсульт или транзиторная ишемическая атака
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (АД ≥ 150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию).
  • Среднее значение скорректированного интервала QT в состоянии покоя (QTcF) > 470 мс для женщин и > 450 мс для мужчин при скрининге, полученное из 3 ЭКГ с использованием значения QTcF, полученного с помощью аппарата для ЭКГ в скрининговой клинике.
  • Любые факторы, которые могут увеличить риск удлинения интервала QTcF или риск аритмических событий.
  • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя.
  • Острый коронарный синдром
• Широкопольная лучевая терапия (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций 89), проводившаяся ≤ 28 дней, или ограниченная лучевая терапия для паллиативной терапии ≤ 7 дней до начала исследовательского вмешательства или не оправившаяся от побочных эффектов такой терапии.
• Обширные хирургические вмешательства ≤ 28 дней от начала исследуемого вмешательства или малые хирургические вмешательства ≤ 7 дней. После установки катетера не требуется ожидания.
• По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая трансплантацию почки или активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным включение пациента в исследование или могут поставить под угрозу соблюдение CSP.
• Активный HBV (положительный результат HBsAg) или HCV. Тестирование на вирусы не требуется для оценки права на участие в исследовании.
• Известная серьезная активная инфекция, включая, помимо прочего, туберкулез или ВИЧ (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Тестирование не требуется для оценки права на участие в исследовании.
• Наличие других активных видов рака или лечение инвазивного рака в анамнезе в течение последних 5 лет. Пациенты с раком I стадии, получившие радикальное местное лечение не менее 3 лет назад, и вероятность рецидива которых считается маловероятной, имеют право на участие. Все пациенты с ранее леченной карциномой in situ (т. е. неинвазивной) имеют право на участие, как и пациенты с немеланомным раком кожи в анамнезе.
• Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, за исключением случаев бессимптомного, стабильного и не требующего приема стероидов в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого вмешательства.
• Наличие в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ.
• Предыдущее или текущее лечение ИТК EGFR 3-го поколения, кроме осимертиниба.
• Предшествующее или текущее лечение саволитинибом или другим ингибитором МЕТ (например, форетиниб, кризотиниб, кабозантиниб, онартузумаб, капматиниб).
• Пациенты, получившие ≥ 4 линий системной терапии НМРЛ
• Любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые агенты или другие противораковые препараты для лечения распространенного НМРЛ из предыдущей схемы лечения или клинического исследования в течение 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства, за исключением монотерапии осимертинибом, которая может продолжаться непрерывно во время скрининга.
• Пациенты, принимающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы исследуемого вмешательства) лекарственные препараты или растительные добавки, которые, как известно, являются сильными индукторами CYP3A4 или сильными ингибиторами CYP1A2, или субстратами CYP3A4, которые имеют узкий терапевтический диапазон в течение 2 недель после начала лечения. первая доза исследуемого вмешательства (3 недели для зверобоя) будет исключена. Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известными индуцирующими эффектами на CYP3A4 во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы.
• Участие в другом клиническом исследовании с цитотоксическим, исследуемым продуктом или другим противораковым препаратом для лечения распространенного НМРЛ, если в течение 14 дней после первой дозы исследуемого вмешательства было получено вмешательство из этого исследования.
• Известная гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам осимертиниба или саволитиниба или к препаратам аналогичной химической структуры или класса.