Essai clinique de chimiothérapie, oregovomab et nivolumab chez des patients atteints d'un cancer épithélial d'origine ovarienne, tubaire ou péritonéale (ORION-02)

Critère d'intégration:

Consentement éclairé écrit signé

• Capable de comprendre et de signer volontairement le formulaire de consentement éclairé (ICF). Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude qui ne fait pas partie de la norme de soins.
• Volonté et capable de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences du protocole
• Âge ≥ 21 ans

Âge et population cible

• Diagnostic histologiquement et/ou cytologiquement confirmé de carcinome épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope et du péritoine primitif (y compris le carcinosarcome)
• Le niveau sérique de CA 125 au moment de l'inscription doit être au moins 5 fois supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) en utilisant les plages de laboratoire locales
• Preuve objective de la progression de la maladie après 2 à 3 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique, y compris un régime (néo) adjuvant à base de platine pour la maladie à un stade avancé. Les patients peuvent avoir reçu un traitement antérieur par Bevacizumab et/ou un inhibiteur de la poly ADP ribose polymérase (PARP) dans n'importe quelle ligne, y compris en traitement d'entretien.
• Progression de la maladie survenant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose de platine après l'avant-dernière ligne de chimiothérapie avant l'inscription

• Présence de:

  1. maladie mesurable telle que définie par RECIST v1.1 ET un taux sérique de CA 125 avant le traitement ≥ 5 fois la LSN à 1 occasion, OU
  2. maladie non mesurable mais évaluable telle que l'ascite et les épanchements pleuraux attribuables à la maladie ou à des anomalies radiologiques qui ne répondent pas aux critères RECIST v1.1 ET un taux sérique de CA 125 avant traitement ≥ 5 fois la LSN à 2 reprises à au moins 1 semaine d'intervalle, OU
  3. maladie non évaluable, non mesurable telle que définie par RECIST v1.1 ET taux de CA 125 avant traitement ≥ 5 fois la LSN à 2 reprises à au moins 1 semaine d'intervalle
• Espérance de vie estimée supérieure à 3 mois
• Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire locaux suivants obtenus dans les 14 jours précédant l'entrée dans l'étude :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines suivant le test de laboratoire utilisé pour déterminer l'éligibilité)
  2. Nombre de globules blancs (WBC) ≥ 2,0 × 109/L
  3. Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L (sans transfusion dans les 2 semaines suivant le test de laboratoire utilisé pour déterminer l'éligibilité)
  4. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  5. Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault
  6. Aspartate Aminotransférase (AST) et Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN (ou ≤ 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
  7. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN (sauf les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN)
• Taux normaux de thyréostimuline (TSH) et de thyroxine libre (fT4)
• Récupération des EI aigus des traitements anticancéreux antérieurs, y compris la chirurgie et la radiothérapie, au niveau de référence ou au grade CTCAE ≤ 1 avant l'entrée dans l'étude

Statut reproductif

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'hCG) dans les 24 heures précédant l'entrée dans l'étude
• Pas d'allaitement
• WOCBP doit accepter d'observer l'abstinence de rapports sexuels hétérosexuels ou d'utiliser des méthodes contraceptives entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de Nivolumab.

Critère d'exclusion:

Exclusions spécifiques au cancer

• Tumeurs ovariennes non épithéliales ou tumeurs ovariennes à faible potentiel malin (c.-à-d. tumeurs limites). Remarque : les carcinosarcomes ovariens sont éligibles.
• Métastases actives symptomatiques du système nerveux central (SNC). Les patients présentant des métastases antérieures du SNC sont éligibles à condition qu'ils aient subi une irradiation du SNC, soient asymptomatiques, ne nécessitent pas de traitement par radiothérapie ou anticonvulsivants et aient une maladie stable lors de l'évaluation de dépistage de la tumeur. De plus, ces patients devaient être soit sans corticoïdes, soit sous dose stable ou décroissante ≤ 10 mg par jour de prednisolone (ou équivalent).
• Compression médullaire non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie. Les patients avec une compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sont éligibles à condition qu'ils aient une maladie stable lors de l'évaluation de la tumeur de dépistage. De plus, ces patients devaient être soit sans corticoïdes, soit sous dose stable ou décroissante ≤ 10 mg par jour de prednisolone (ou équivalent).
• Carcinose leptoméningée
• Épanchement(s) pleural(s) non contrôlé(s), épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (les patients avec des cathéters/dispositifs de drainage pleural et/ou péritonéal fonctionnels in situ au moment de l'entrée dans l'étude peuvent être éligibles.)
• Antécédents de tumeurs malignes (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes et des cancers in situ suivants : vessie, gastrique, côlon, endométrial, cervical/dysplasie, mélanome ou sein) à moins qu'une rémission complète n'ait été obtenue au moins 2 ans avant l'entrée dans l'étude ET aucun autre la thérapie est nécessaire, ou devrait être nécessaire, pendant la période d'étude

Exclusions médicales générales

• Femmes enceintes ou allaitantes
• Preuve d'une maladie concomitante importante non contrôlée qui pourrait affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris une maladie hépatique importante telle qu'une cirrhose, un trouble convulsif majeur non contrôlé ou un syndrome de la veine cave supérieure
• Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude, arythmies instables/bloc cardiaque ou angor instable
• Infections graves dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave
• Antécédents de fistule abdominale, antécédents de perforation gastro-intestinale et signes ou symptômes d'occlusion intestinale
• Symptômes ou signes radiologiques d'occlusion intestinale active
• Plaie ou ulcère non cicatrisant, ou fracture osseuse dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude.
• Traitement anticancéreux concomitant dans les 28 jours précédant l'entrée dans l'étude, par ex. chimiothérapie cytotoxique, radiothérapie (à l'exception de la radiothérapie osseuse palliative), immunothérapie, thérapie par cytokines (à l'exception de l'érythropoïétine) ; chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'entrée dans l'étude (à l'exclusion de la biopsie diagnostique) ; utilisation d'agents hormonaux dans les 7 jours précédant l'entrée à l'étude ; ou l'utilisation de tout médicament expérimental dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude. Les patients recevant des bisphosphonates ou du dénosumab sont éligibles à condition que le traitement ait été initié au moins 14 jours avant l'entrée dans l'étude.
• Trouble convulsif nécessitant des médicaments antiépileptiques
• Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale
• Condition médicale connue qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration de produits expérimentaux (IP), ou interférerait avec l'interprétation des résultats de sécurité
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude

Exclusions liées aux produits expérimentaux

• Autres agents expérimentaux systémiques simultanés/en cours
• Affectation précédente au traitement au cours de cette étude. Les sujets définitivement retirés de la participation au traitement de l'étude ne seront pas autorisés à réintégrer l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité sévères attribuées à des anticorps murins ou humanisés ou à une protéine de fusion, à des produits biopharmaceutiques produits dans des produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à des composés de composition chimique ou biologique similaire au(x) platine(s), PLD, Oregovomab ou Nivolumab
• Traitement antérieur par un vaccin anticancéreux anti-CA 125, ou un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-cytotoxique T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA 4) ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, sclérose, vascularite ou glomérulonéphrite. Les sujets atteints d'un syndrome paranéoplasique auto-immun nécessitant un traitement immunosuppresseur concomitant sont exclus.

• Utilisation active de corticostéroïdes systémiques (≥ 10 mg/jour de prednisolone ou équivalent) ou d'autres agents immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale (TNF)) dans les 7 jours précédant l'entrée à l'étude , ou besoin anticipé de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'étude, avec les exceptions suivantes :

  1. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques pour traiter l'insuffisance corticosurrénalienne ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisolone ou équivalent
  2. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par ex. prémédication pour carboplatine, produit de contraste PLD ou CT)
  3. Glucocorticoïdes topiques intranasaux, inhalés, ophtalmiques, locaux (par ex. intra-articulaires) injections de stéroïdes et minéralocorticoïdes systémiques (par ex. fludrocortisone)
• Antécédents d'allogreffe d'organe solide ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
• Maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
• Les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou résolus (définis comme ayant un test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et un test positif d'anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B (anti-HBc)) sont éligibles. Les patients infectés par l'hépatite B (VHB) (définis comme ayant un test HBsAg positif) ET un titre d'ADN du VHB indétectable sont également éligibles.
• Tuberculose active
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines avant l'entrée à l'étude, ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude
• Pneumopathie interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection et la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament

Autres critères d'exclusion

- Incapacité d'assister ou de se conformer au traitement du calendrier de suivi