Klinische Studie zur Chemotherapie, Oregovomab und Nivolumab bei Patienten mit Epithelkarzinom ovarischen, tubalen oder peritonealen Ursprungs (ORION-02)

Einschlusskriterien:

Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung

• Kann die Einverständniserklärung (ICF) verstehen und freiwillig unterschreiben. Vor allen studienspezifischen Verfahren, die nicht Teil der Standardbehandlung sind, muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Protokollanforderungen einzuhalten
• Alter ≥ 21 Jahre alt

Alter und Zielgruppe

• Histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose eines epithelialen Ovarial-, Eileiter- und primären Peritonealkarzinoms (einschließlich Karzinosarkom)
• Der CA 125-Serumspiegel bei der Aufnahme muss mindestens das 5-fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) betragen, wobei lokale Laborbereiche verwendet werden
• Objektiver Nachweis der Krankheitsprogression nach 2 bis 3 vorangegangenen zytotoxischen Chemotherapielinien, einschließlich (neo)adjuvanter platinbasierter Therapie bei fortgeschrittener Erkrankung. Die Patienten haben möglicherweise eine Vorbehandlung mit Bevacizumab und/oder einem Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Hemmer in einer beliebigen Linie erhalten, einschließlich als Erhaltungstherapie.
• Krankheitsprogression, die mindestens 6 Monate nach der letzten Gabe der Platintherapie im Anschluss an die vorletzte Chemotherapielinie vor der Aufnahme auftritt

• Vorhandensein:

  1. messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 UND ein CA 125-Serumspiegel vor der Behandlung ≥ 5 mal ULN bei 1 Gelegenheit, ODER
  2. nicht messbare, aber auswertbare Erkrankung wie Aszites und Pleuraergüsse, die einer Erkrankung oder radiologischen Anomalien zuzuschreiben sind, die die RECIST v1.1-Kriterien nicht erfüllen UND ein CA 125-Serumspiegel vor der Behandlung ≥ 5 mal ULN bei 2 Gelegenheiten im Abstand von mindestens 1 Woche ODER
  3. nicht auswertbare, nicht messbare Erkrankung gemäß Definition von RECIST v1.1 UND CA 125-Wert vor der Behandlung ≥ 5 mal ULN bei 2 Gelegenheiten im Abstand von mindestens 1 Woche
• Geschätzte Lebenserwartung mehr als 3 Monate
• Leistungsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden lokalen Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt erhalten wurden:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen nach Labortest zur Bestimmung der Eignung)
  2. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 2,0 × 109/l
  3. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach Labortest zur Bestimmung der Eignung)
  4. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  5. Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Formel
  6. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (oder ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
  7. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (ausgenommen Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN haben)
• Normaler Spiegel des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) und des freien Thyroxins (fT4).
• Wiederherstellung akuter UE von früheren Krebstherapien, einschließlich Operation und Strahlentherapie, bis zum Ausgangswert oder CTCAE-Grad ≤ 1 vor Studieneintritt

Fortpflanzungsstatus

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Studieneintritt einen negativen Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente hCG-Einheiten) haben
• Kein Stillen
• WOCBP muss zustimmen, auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis führen.

Ausschlusskriterien:

Krebsspezifische Ausschlüsse

• Nicht-epitheliale Ovarialtumoren oder Ovarialtumoren mit geringem bösartigem Potenzial (d. h. Borderline-Tumoren). Hinweis: Eierstock-Karzinosarkome sind förderfähig.
• Aktive symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit früheren ZNS-Metastasen sind geeignet, sofern sie sich einer ZNS-Bestrahlung unterzogen haben, asymptomatisch sind, keine Behandlung mit Strahlentherapie oder Antikonvulsiva benötigen und bei der Screening-Tumorbeurteilung eine stabile Erkrankung aufweisen. Darüber hinaus müssen diese Patienten entweder keine Kortikosteroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg Prednisolon (oder Äquivalent) pro Tag erhalten haben.
• Kompression des Rückenmarks, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde. Patienten mit zuvor diagnostizierter und behandelter Rückenmarkskompression sind teilnahmeberechtigt, sofern sie bei der Screening-Tumorbeurteilung eine stabile Erkrankung aufweisen. Darüber hinaus müssen diese Patienten entweder keine Kortikosteroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg Prednisolon (oder Äquivalent) pro Tag erhalten haben.
• Leptomeningeale Karzinomatose
• Unkontrollierte Pleuraergüsse, Perikardergüsse oder Aszites, die wiederholte Drainageverfahren erfordern (Patienten mit funktionierenden Pleura- und/oder Peritonealdrainagekathetern/-geräten in situ zum Zeitpunkt des Studieneintritts können geeignet sein.)
• Frühere bösartige Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs und die folgenden In-situ-Krebsarten: Blase, Magen, Dickdarm, Endometrium, Zervix/Dysplasie, Melanom oder Brust), es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt erreicht UND keine weiteren während des Studienzeitraums eine Therapie erforderlich ist oder voraussichtlich erforderlich sein wird

Allgemeine medizinische Ausschlüsse

• Schwangere oder stillende Frauen
• Nachweis einer signifikanten unkontrollierten Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich signifikanter Lebererkrankung wie Zirrhose, unkontrollierter schwerer Anfälle oder Vena-cava-superior-Syndrom
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt, instabile Arrhythmien/Herzblock oder instabile Angina pectoris
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Bauchfistel in der Vorgeschichte, Magen-Darm-Perforation in der Vorgeschichte und Anzeichen oder Symptome eines Darmverschlusses
• Symptome oder radiologischer Nachweis eines aktiven Darmverschlusses
• Nicht heilende Wunde oder Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt.
• Gleichzeitige Krebsbehandlung innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt, z. zytotoxische Chemotherapie, Strahlentherapie (außer palliative knochengerichtete Strahlentherapie), Immuntherapie, Zytokintherapie (außer Erythropoetin); größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt (ausgenommen diagnostische Biopsie); Einnahme von Hormonmitteln innerhalb von 7 Tagen vor Studieneintritt; oder Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt. Patienten, die Bisphosphonat oder Denosumab erhalten, sind teilnahmeberechtigt, sofern die Behandlung mindestens 14 Tage vor Studieneintritt begonnen wurde.
• Anfallsleiden, das antiepileptische Medikamente erfordert
• Nierenversagen, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert
• Bekannter medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten (IPs) verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen würde
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können

Ausschlüsse im Zusammenhang mit Prüfprodukten

• Andere gleichzeitige/laufende systemische Prüfsubstanzen
• Frühere Zuweisung zur Behandlung während dieser Studie. Probanden, die dauerhaft von der Teilnahme an der Studienbehandlung ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder an der Studie teilnehmen.
• Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte, die auf murine oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine, Biopharmazeutika, die in Eierstockzellprodukten des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Platin(en), PLD, Oregovomab oder Nivolumab zurückzuführen sind
• Vorherige Behandlung mit Anti-CA 125-Krebsimpfstoff oder Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen 4 (CTLA 4)-Antikörper oder einem anderen andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielen.
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Patienten mit einem paraneoplastischen Autoimmunsyndrom, die eine gleichzeitige immunsuppressive Behandlung benötigen, sind ausgeschlossen.

• Aktive Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (≥ 10 mg/Tag Prednisolon oder Äquivalent) oder anderen systemischen Immunsuppressiva (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Mittel) innerhalb von 7 Tagen vor Studieneintritt oder voraussichtlicher Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie, mit den folgenden Ausnahmen:

  1. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen zur Behandlung der Nebennierenrindeninsuffizienz dürfen 10 mg/Tag Prednisolon oder Äquivalent nicht überschreiten
  2. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. Prämedikation für Carboplatin, PLD oder CT-Kontrastmittel)
  3. Intranasale, inhalative, ophthalmologische topische Glucocorticoide, lokal (z. intraartikuläre) Steroidinjektionen und systemische Mineralokortikoide (z. fludrocortison)
• Vorgeschichte einer allogenen Transplantation fester Organe oder einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation
• Bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Kernantigen (Anti-HBc)) sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit einer Hepatitis B (HBV)-Infektion (definiert als Patienten mit einem positiven HBsAg-Test) UND einem nicht nachweisbaren HBV-DNA-Titer sind ebenfalls geeignet.
• Aktive Tuberkulose
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
• Interstitielle Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung und Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann

Andere Ausschlusskriterien

- Unfähigkeit, an der Behandlung oder Nachsorgeplanung teilzunehmen oder diese einzuhalten