A kemoterápia, az oregovomab és a nivolumab klinikai vizsgálata petefészek-, petevezeték- vagy peritoneális eredetű hámrákban szenvedő betegeknél (ORION-02)

Bevételi kritériumok:

Aláírt írásbeli tájékoztatáson alapuló beleegyezés

• Képes megérteni és önkéntesen aláírni a Tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot (ICF). Minden olyan vizsgálati eljárás előtt, amely nem része a standard ellátásnak, írásos beleegyezést kell szerezni.
• Hajlandó és képes betartani a tervezett vizitek, kezelési ütemterv, laboratóriumi vizsgálat és egyéb protokollkövetelményeket
• Életkor ≥ 21 év

Életkor és célnépesség

• Hámos petefészek-, petevezeték- és primer peritoneális karcinóma (beleértve a carcinosarcomát is) szövettani és/vagy citológiailag igazolt diagnózisa
• A szérum CA 125 szintjének a felvételkor legalább ötszörösének kell lennie a normál felső határának (ULN) a helyi laboratóriumi tartományok szerint.
• A betegség progressziójának objektív bizonyítéka 2-3 korábbi citotoxikus kemoterápia után, beleértve a (neo)adjuváns platina alapú kezelést előrehaladott stádiumú betegség esetén. Előfordulhat, hogy a betegek korábban bevacizumabbal és/vagy poli-ADP-ribóz polimeráz (PARP) gátlóval kezeltek bármely vonalban, beleértve a fenntartó kezelést is.
• A betegség progressziója legalább 6 hónappal azután, hogy az utolsó adag platinaterápiát adták a kemoterápia utolsó előtti sorát követően, a felvétel előtt

• Jelenléte:

  1. mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint, ÉS a kezelés előtti szérum CA 125 szintje ≥ 5-szöröse a felső határértéknek 1 alkalommal, VAGY
  2. nem mérhető, de értékelhető betegségek, mint például ascites és pleurális folyadékgyülem, amelyek olyan betegségnek vagy radiológiai rendellenességeknek tulajdoníthatók, amelyek nem felelnek meg a RECIST v1.1 kritériumoknak ÉS a kezelés előtti szérum CA 125 szint ≥ 5-szöröse a normálérték felső határának 2 alkalommal, legalább 1 hetes különbséggel, VAGY
  3. nem értékelhető, nem mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint, ÉS a kezelés előtti CA 125 szint ≥ a ULN 5-szöröse, 2 alkalommal, legalább 1 hét különbséggel
• A várható élettartam több mint 3 hónap
• Teljesítmény állapota Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) 0 vagy 1

• Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a következő helyi laboratóriumi eredmények határoznak meg, amelyeket a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül kaptak:

  1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (granulocita telep-stimuláló faktor támogatása nélkül a jogosultság meghatározásához használt laboratóriumi vizsgálatot követő 2 héten belül)
  2. Fehérvérsejtszám (WBC) ≥ 2,0 × 109/L
  3. Thrombocytaszám ≥ 100 × 109/L (transzfúzió nélkül a jogosultság megállapításához használt laboratóriumi vizsgálatot követő 2 héten belül)
  4. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  5. Kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint
  6. Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 x ULN (vagy ≤ 5 x ULN májmetasztázisos betegeknél)
  7. Szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve az ismert Gilbert-kórban szenvedő betegeket, akiknek a szérum bilirubin szintje ≤ 3 x ULN)
• Normál pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) és szabad tiroxin (fT4) szint
• A korábbi rákellenes terápiák – beleértve a műtétet és a sugárkezelést – akut nemkívánatos eseményeinek felépülése a kiindulási értékre vagy a CTCAE ≤ 1-es fokozatra a vizsgálatba lépés előtt

Reproduktív állapot

• A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív vizelet terhességi tesztet (minimum 25 NE/L vagy azzal egyenértékű hCG egység) kell a vizsgálatba való belépés előtt 24 órán belül.
• Nincs szoptatás
• A WOCBP-nek bele kell egyeznie a heteroszexuális szexuális érintkezéstől való tartózkodás betartásába, vagy olyan fogamzásgátló módszerek alkalmazásába, amelyek évi 1%-nál kisebb sikertelenséget eredményeznek a kezelési időszak alatt és legalább 5 hónapig az utolsó Nivolumab adag beadása után.

Kizárási kritériumok:

Rákspecifikus kizárások

• Nem epiteliális petefészekdaganatok vagy alacsony rosszindulatú potenciállal rendelkező petefészekdaganatok (azaz határesetű daganatok). Megjegyzés: a petefészek carcinosarcoma alkalmas.
• Aktív tüneti központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok. Korábban központi idegrendszeri áttéttel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy központi idegrendszeri besugárzáson estek át, tünetmentesek, nem igényelnek sugárterápiás vagy görcsoldó kezelést, és a tumorszűréskor stabil betegségük van. Ezen túlmenően ezeknek a betegeknek vagy nem kellett szedniük kortikoszteroidokat, vagy stabil vagy csökkenő, napi ≤ 10 mg prednizolont (vagy azzal egyenértékűt) kellett kapniuk.
• A gerincvelő-kompressziót nem kezelték véglegesen műtéttel és/vagy sugárzással. A korábban diagnosztizált és kezelt gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek jogosultak, feltéve, hogy a tumor szűrése során stabil betegségük van. Ezen túlmenően ezeknek a betegeknek vagy nem kellett szedniük kortikoszteroidokat, vagy stabil vagy csökkenő, napi ≤ 10 mg prednizolont (vagy azzal egyenértékűt) kellett kapniuk.
• Leptomeningealis carcinomatosis
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem(ek), perikardiális folyadékgyülem vagy visszatérő elvezetési eljárást igénylő ascites (A vizsgálatba való belépés időpontjában in situ működő pleurális és/vagy peritoneális drenázskatéterekkel/eszközökkel rendelkező betegek is jogosultak lehetnek).
• Korábbi rosszindulatú daganatok (kivéve a nem melanómás bőrrákokat és a következő in situ daganatokat: hólyag-, gyomor-, vastagbél-, méhnyálkahártya-, méhnyak-/diszplázia, melanoma vagy emlőrák), kivéve, ha a vizsgálatba való belépés előtt legalább 2 évvel teljes remissziót értek el, ÉS nincs további terápia szükséges vagy várhatóan szükséges lesz a vizsgálati időszak alatt

Általános orvosi kizárások

• Terhes vagy szoptató nők
• Jelentős kontrollálatlan kísérő betegség bizonyítéka, amely befolyásolhatja a protokollnak való megfelelést vagy az eredmények értelmezését, beleértve a jelentős májbetegséget, például cirrózist, kontrollálatlan súlyos görcsrohamos rendellenességet vagy superior vena cava szindrómát
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség, mint például a New York Heart Association szívbetegsége (II. osztály vagy magasabb), szívinfarktus a vizsgálatba való belépés előtt 3 hónapon belül, instabil aritmiák/szívblokk vagy instabil angina
• Súlyos fertőzések a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, fertőzés, bakteriémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• Hasi fisztula anamnézisében, gyomor-bélrendszeri perforáció, valamint a bélelzáródás jelei vagy tünetei
• Aktív bélelzáródás tünetei vagy radiológiai bizonyítékai
• Nem gyógyuló seb vagy fekély vagy csonttörés a vizsgálatba való belépés előtt 3 hónapon belül.
• Egyidejű rákellenes kezelés a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül, pl. citotoxikus kemoterápia, sugárterápia (kivéve a palliatív csontirányítású sugárkezelést), immunterápia, citokinterápia (az eritropoetin kivételével); nagy műtét a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül (kivéve a diagnosztikai biopsziát); hormonális szerek használata a vizsgálatba való belépés előtt 7 napon belül; vagy bármely vizsgálati gyógyszer használata a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül. A biszfoszfonátot vagy denosumabot kapó betegek jogosultak arra, hogy a kezelést legalább 14 nappal a vizsgálatba lépés előtt megkezdték.
• Epilepszia elleni gyógyszert igénylő görcsroham
• Hemo- vagy peritoneális dialízist igénylő veseelégtelenség
• Ismert egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint növelné a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termékek (IP-k) beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarná a biztonsági eredmények értelmezését
• Kábítószerrel való visszaélés, orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek akadályozhatják a beteg részvételét a vizsgálatban vagy a vizsgálati eredmények értékelésében

Kivételek a vizsgálati termékekhez kapcsolódóan

• Egyéb egyidejű/folyamatos szisztémás vizsgálati szerek
• Korábbi beosztás a kezelésre a vizsgálat során. A vizsgálati kezelésben való részvételből véglegesen kivont alanyok nem léphetnek be újra a vizsgálatba.
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók, amelyek az egéreredetű vagy humanizált antitesteknek vagy fúziós fehérjéknek tulajdoníthatók, kínai hörcsög petefészek-termékekben előállított biogyógyszerek, vagy platinához, PLD-hez, oregovomabhoz vagy nivolumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületek
• Előzetes kezelés anti-CA 125 rákvakcinával vagy anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó antigén 4 (CTLA 4) antitesttel vagy bármilyen más más antitestek vagy gyógyszerek, amelyek kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozzák.
• Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjögren-szindróma, Guillain-Barré szindróma többszörös szklerózis, vasculitis vagy glomerulonephritis. Az egyidejű immunszuppresszív kezelést igénylő autoimmun paraneoplasztikus szindrómában szenvedő alanyok kizártak.

• Szisztémás kortikoszteroidok (≥ 10 mg/nap prednizolon vagy azzal egyenértékű) vagy más szisztémás immunszuppresszív szerek (beleértve, de nem kizárólagosan a ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és a tumor nekrózis faktort (TNF) gátló szereket) aktív alkalmazása a vizsgálatba való belépés előtt 7 napon belül , vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek várható szükséglete a vizsgálat során, a következő kivételekkel:

  1. Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban a mellékvesekéreg-elégtelenség kezelésére, legfeljebb 10 mg/nap prednizolon vagy azzal egyenértékű adag
  2. Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. karboplatin, PLD vagy CT kontrasztanyag premedikációja)
  3. Intranazális, inhalációs, szemészeti lokális glükokortikoidok, helyi (pl. intraartikuláris) szteroid injekciók és szisztémás mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon)
• Szilárd szerv-allograft vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció története
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) összefüggő betegség
• Azok a betegek, akik korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedtek, vagy megszűnt a HBV fertőzés (a definíció szerint negatív hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) teszt és pozitív hepatitis B core antigén (anti-HBc) antitest teszttel rendelkezik. Hepatitis B (HBV) fertőzésben szenvedő betegek (amelyek pozitív HBsAg-teszttel rendelkeznek) ÉS nem mutatható ki HBV DNS-titer.
• Aktív tuberkulózis
• Élő, legyengített vakcina beadása a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során
• Intersticiális tüdőbetegség, amely tünetekkel jár, vagy zavarhatja a gyógyszerrel összefüggő feltételezett tüdőtoxicitás kimutatását és kezelését

Egyéb kizárási kritériumok

- Képtelenség megjelenni vagy betartani az utóellenőrzés ütemezését