Ensaio clínico de quimioterapia, oregovomabe e nivolumabe em pacientes com câncer epitelial de origem ovariana, tubária ou peritoneal (ORION-02)

Critério de inclusão:

Consentimento informado por escrito assinado

• Capaz de compreender e assinar voluntariamente o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo que não faça parte do padrão de atendimento.
• Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do protocolo
• Idade ≥ 21 anos

Idade e população-alvo

• Diagnóstico histológico e/ou citologicamente confirmado de ovário epitelial, trompa de falópio e carcinoma peritoneal primário (incluindo carcinossarcoma)
• O nível sérico de CA 125 na inscrição deve ser pelo menos 5 vezes o limite superior do normal (ULN) usando intervalos laboratoriais locais
• Evidência objetiva de progressão da doença após 2 a 3 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica, incluindo regime (neo)adjuvante à base de platina para doença em estágio avançado. Os pacientes podem ter recebido tratamento prévio com Bevacizumabe e/ou inibidor da poli ADP ribose polimerase (PARP) em qualquer linha, inclusive como terapia de manutenção.
• Progressão da doença ocorrendo pelo menos 6 meses após a última dose da terapia de platina ter sido administrada após a penúltima linha de quimioterapia antes da inscrição

• Presença de:

  1. doença mensurável conforme definido por RECIST v1.1 E um nível de CA 125 sérico pré-tratamento ≥ 5 vezes LSN em 1 ocasião, OU
  2. doença não mensurável, mas avaliável, como ascite e derrames pleurais atribuíveis a doenças ou anormalidades radiológicas que não atendem aos critérios RECIST v1.1 E um nível de CA 125 sérico pré-tratamento ≥ 5 vezes o LSN em 2 ocasiões com pelo menos 1 semana de intervalo, OU
  3. doença não avaliável e não mensurável conforme definido por RECIST v1.1 E nível CA 125 pré-tratamento ≥ 5 vezes LSN em 2 ocasiões com pelo menos 1 semana de intervalo
• Esperança de vida estimada superior a 3 meses
• Status de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

• Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais locais obtidos dentro de 14 dias antes da entrada no estudo:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade)
  2. Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2,0 × 109/L
  3. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L (sem transfusão dentro de 2 semanas do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade)
  4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  5. Depuração de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault
  6. Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x LSN (ou ≤ 5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas)
  7. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN (exceto pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN)
• Níveis normais de hormônio estimulante da tireoide (TSH) e tiroxina livre (fT4)
• Recuperação de EAs agudos de terapias anticancerígenas anteriores, incluindo cirurgia e radioterapia, para a linha de base ou grau CTCAE ≤ 1 antes da entrada no estudo

Estado reprodutivo

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de hCG) dentro de 24 horas antes da entrada no estudo
• sem amamentação
• O WOCBP deve concordar em observar a abstinência de relações sexuais heterossexuais ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose de Nivolumab.

Critério de exclusão:

Exclusões específicas de câncer

• Tumores ovarianos não epiteliais ou tumores ovarianos com baixo potencial maligno (ou seja, tumores limítrofes). Nota: os carcinossarcomas ovarianos são elegíveis.
• Metástases sintomáticas ativas do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com metástases anteriores no SNC são elegíveis desde que tenham sido submetidos à irradiação do SNC, sejam assintomáticos, não requeiram tratamento com radioterapia ou anticonvulsivantes e tenham doença estável na avaliação do tumor de rastreamento. Além disso, esses pacientes devem estar sem corticosteroides ou com uma dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg diários de prednisolona (ou equivalente).
• Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radioterapia. Pacientes com compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada são elegíveis, desde que tenham doença estável na avaliação de rastreamento do tumor. Além disso, esses pacientes devem estar sem corticosteroides ou com uma dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg diários de prednisolona (ou equivalente).
• Carcinomatose leptomeníngea
• Derrame(s) pleural(is) não controlado(s), derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (pacientes com cateteres/dispositivos de drenagem pleural e/ou peritoneal funcionando in situ no momento da entrada no estudo podem ser elegíveis.)
• Malignidades anteriores (exceto cânceres de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, cólon, endométrio, cervical/displasia, melanoma ou mama), a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo E nenhum adicional a terapia é necessária, ou se espera que seja necessária, durante o período do estudo

Exclusões médicas gerais

• Mulheres grávidas ou lactantes
• Evidência de doença concomitante significativa não controlada que pode afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo doença hepática significativa, como cirrose, distúrbio convulsivo maior não controlado ou síndrome da veia cava superior
• Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da entrada no estudo, arritmias instáveis/bloqueio cardíaco ou angina instável
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• História de fístula abdominal, história de perfuração gastrointestinal e sinais ou sintomas de obstrução intestinal
• Sintomas ou evidências radiológicas de obstrução intestinal ativa
• Ferida ou úlcera que não cicatriza ou fratura óssea dentro de 3 meses antes da entrada no estudo.
• Tratamento anticancerígeno concomitante dentro de 28 dias antes da entrada no estudo, por ex. quimioterapia citotóxica, radioterapia (exceto para radioterapia paliativa direcionada ao osso), imunoterapia, terapia com citocinas (exceto para eritropoetina); cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da entrada no estudo (excluindo biópsia diagnóstica); uso de agentes hormonais dentro de 7 dias antes da entrada no estudo; ou uso de qualquer droga experimental dentro de 28 dias antes da entrada no estudo. Os pacientes que recebem bisfosfonato ou denosumabe são elegíveis, desde que o tratamento tenha sido iniciado pelo menos 14 dias antes da entrada no estudo.
• Distúrbio convulsivo que requer medicação antiepiléptica
• Insuficiência renal que requer diálise hemo ou peritoneal
• Condição médica conhecida que, na opinião do investigador, aumentaria o risco associado à participação no estudo ou administração de Produtos Investigacionais (IPs) ou interferiria na interpretação dos resultados de segurança
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo

Exclusões relacionadas a produtos sob investigação

• Outros agentes sistêmicos em investigação concomitantes/em andamento
• Atribuição prévia ao tratamento durante este estudo. Os indivíduos retirados permanentemente da participação no tratamento do estudo não terão permissão para entrar novamente no estudo.
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade atribuídas a anticorpos murinos ou humanizados ou proteína de fusão, biofármacos produzidos em produtos de células de ovário de hamster chinês ou compostos de composição química ou biológica semelhante à(s) platina(s), PLD, Oregovomabe ou Nivolumabe
• Tratamento prévio com vacina contra o câncer anti-CA 125, ou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-antígeno associado a linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA 4) ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico.
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, síndrome múltipla esclerose, vasculite ou glomerulonefrite. Indivíduos com síndrome paraneoplásica autoimune que requerem tratamento imunossupressor concomitante são excluídos.

• Uso ativo de corticosteroides sistêmicos (≥ 10mg/dia de prednisolona ou equivalente) ou outros agentes imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral (TNF)) até 7 dias antes da entrada no estudo , ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo, com as seguintes exceções:

  1. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas para tratar a insuficiência adrenocortical não exceder 10 mg/dia de prednisolona ou equivalente
  2. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (p. pré-medicação para carboplatina, meio de contraste PLD ou CT)
  3. Glicocorticóides tópicos intranasais, inalados, oftálmicos, locais (p. intra-articular) injeções de esteróides e mineralocorticóides sistêmicos (por exemplo, fludrocortisona)
• História de aloenxerto de órgão sólido ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
• Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
• Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B negativo (HBsAg) e um teste de anticorpo positivo para o antígeno central da hepatite B (anti-HBc)) são elegíveis. Pacientes com infecção por hepatite B (HBV) (definida como tendo um teste de HBsAg positivo) E título de DNA de HBV indetectável também são elegíveis.
• tuberculose ativa
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo, ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo
• Doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção e tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas

Outros critérios de exclusão

- Incapacidade de comparecer ou cumprir tratamento de agendamento de acompanhamento