Klinická studie chemoterapie, Oregovomabu a nivolumabu u pacientů s epiteliálním karcinomem ovariálního, tubálního nebo peritoneálního původu (ORION-02)

Kritéria pro zařazení:

Podepsaný písemný informovaný souhlas

• Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF). Před jakýmikoli postupy specifickými pro studii, které nejsou součástí standardní péče, je nutné získat písemný informovaný souhlas.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky protokolu
• Věk ≥ 21 let

Věk a cílová populace

• Histologicky a/nebo cytologicky potvrzená diagnóza epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů a primárního peritoneálního karcinomu (včetně karcinosarkomu)
• Hladina CA 125 v séru při zápisu musí být alespoň 5násobkem horní hranice normálu (ULN) s použitím místních laboratorních rozsahů
• Objektivní důkaz progrese onemocnění po 2 až 3 předchozích liniích cytotoxické chemoterapie včetně (neo)adjuvantního režimu na bázi platiny pro pokročilé stadium onemocnění. Pacienti mohli být předtím léčeni bevacizumabem a/nebo inhibitorem poly ADP ribóza polymerázy (PARP) v jakékoli linii, včetně udržovací léčby.
• Progrese onemocnění nastávající nejméně 6 měsíců po poslední dávce platinové terapie po předposlední řadě chemoterapie před zařazením do studie

• Přítomnost:

  1. měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1 A hladina CA 125 v séru před léčbou ≥ 5krát ULN při 1 příležitosti, NEBO
  2. neměřitelné, ale vyhodnotitelné onemocnění, jako je ascites a pleurální výpotky, které lze připsat onemocnění nebo radiologickým abnormalitám, které nesplňují kritéria RECIST v1.1 A sérovou hladinu CA 125 před léčbou ≥ 5krát ULN při 2 příležitostech s odstupem alespoň 1 týdne, NEBO
  3. nehodnotitelné, neměřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1 A před léčbou hladina CA 125 ≥ 5krát ULN při 2 příležitostech s odstupem alespoň 1 týdne
• Odhadovaná délka života delší než 3 měsíce
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími místními laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před vstupem do studie:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti)
  2. Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2,0 × 109/l
  3. Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l (bez transfuze do 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti)
  4. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  5. Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
  6. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN (nebo ≤ 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami)
  7. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě pacientů se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu sérového bilirubinu ≤ 3 x ULN)
• Normální hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) a volného tyroxinu (fT4).
• Obnova akutních AE předchozích protinádorových terapií, včetně chirurgického zákroku a radioterapie, na výchozí hodnotu nebo stupeň CTCAE ≤ 1 před vstupem do studie

Reprodukční stav

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky hCG) do 24 hodin před vstupem do studie.
• Žádné kojení
• WOCBP musí souhlasit s dodržováním abstinence od heterosexuálního pohlavního styku nebo používáním antikoncepčních metod, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu.

Kritéria vyloučení:

Výluky specifické pro rakovinu

• Neepiteliální nádory vaječníků nebo nádory vaječníků s nízkým maligním potenciálem (tj. hraniční nádory). Poznámka: Karcinosarkomy vaječníků jsou způsobilé.
• Aktivní symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s předchozími metastázami do CNS jsou vhodní za předpokladu, že podstoupili ozáření CNS, jsou asymptomatičtí, nevyžadují léčbu radioterapií nebo antikonvulzivními léky a mají stabilní onemocnění při screeningovém hodnocení nádoru. Navíc tito pacienti museli být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní či klesající dávce ≤ 10 mg prednisolonu denně (nebo ekvivalentu).
• Komprese míchy není definitivně léčena operací a/nebo ozařováním. Pacienti s dříve diagnostikovanou a léčenou kompresí míchy jsou způsobilí za předpokladu, že mají stabilní onemocnění při screeningovém hodnocení nádoru. Navíc tito pacienti museli být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní či klesající dávce ≤ 10 mg prednisolonu denně (nebo ekvivalentu).
• Leptomeningeální karcinomatóza
• Nekontrolovaný pleurální výpotek (výpotky), perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující rekurentní drenážní postupy (Mohou být způsobilí pacienti s funkčními pleurálními a/nebo peritoneálními drenážními katétry/zařízeními in situ v době vstupu do studie.)
• Předchozí malignity (kromě nemelanomových kožních karcinomů a následujících in situ karcinomů: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, endometria, cervikálního/dysplazie, melanomu nebo prsu), pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před vstupem do studie A bez dalších terapie je vyžadována nebo se očekává, že bude vyžadována během období studie

Všeobecné lékařské výluky

• Těhotné nebo kojící ženy
• Důkazy o významném nekontrolovaném doprovodném onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně významného onemocnění jater, jako je cirhóza, nekontrolované velké záchvatové onemocnění nebo syndrom horní duté žíly
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční choroba New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během 3 měsíců před vstupem do studie, nestabilní arytmie/blokáda srdce nebo nestabilní angina pectoris
• Závažné infekce během 4 týdnů před vstupem do studie, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie
• Anamnéza břišní píštěle, anamnéza gastrointestinální perforace a známky nebo příznaky střevní obstrukce
• Symptomy nebo radiologické známky aktivní střevní obstrukce
• Nehojící se rána nebo vřed nebo zlomenina kosti do 3 měsíců před vstupem do studie.
• Souběžná protinádorová léčba během 28 dnů před vstupem do studie, např. cytotoxická chemoterapie, radioterapie (s výjimkou paliativní radioterapie zaměřené na kost), imunoterapie, cytokinová terapie (kromě erytropoetinu); velký chirurgický zákrok do 28 dnů před vstupem do studie (s výjimkou diagnostické biopsie); užívání hormonálních činidel do 7 dnů před vstupem do studie; nebo použití jakéhokoli zkoumaného léku během 28 dnů před vstupem do studie. Pacienti užívající bisfosfonát nebo denosumab jsou způsobilí za předpokladu, že léčba byla zahájena alespoň 14 dní před vstupem do studie.
• Záchvatová porucha vyžadující antiepileptické léky
• Renální selhání vyžadující hemo- nebo peritoneální dialýzu
• Známý zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího zvýšil riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnocených produktů (IP) nebo by narušoval interpretaci výsledků bezpečnosti
• Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie

Výjimky související s testovacími produkty

• Jiné souběžné/pokračující systémové zkoumané látky
• Předchozí přiřazení k léčbě během této studie. Subjektům, kterým byla trvale odebrána účast na léčbě ve studii, nebude umožněno znovu vstoupit do studie.
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti v anamnéze připisované myším nebo humanizovaným protilátkám nebo fúznímu proteinu, biofarmaceutickým přípravkům vyrobeným v produktech z buněk vaječníků čínského křečka nebo sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako platina (platiny), PLD, Oregovomab nebo Nivolumab
• Předchozí léčba vakcínou proti rakovině proti CA 125 nebo protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxickým antigenem 4 asociovaným s T lymfocyty (CTLA 4) nebo jakoukoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy imunitního kontrolního bodu.
• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barré syndrom, mnohočetný syndrom skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida. Subjekty s autoimunitním paraneoplastickým syndromem vyžadující současnou imunosupresivní léčbu jsou vyloučeny.

• Aktivní užívání systémových kortikosteroidů (≥ 10 mg/den prednisolonu nebo ekvivalentu) nebo jiných systémových imunosupresivních látek (včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru (TNF)) během 7 dnů před vstupem do studie nebo předpokládaný požadavek na systémové imunosupresivní léky během studie, s následujícími výjimkami:

  1. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách k léčbě adrenokortikální insuficience nepřesahující 10 mg/den prednisolonu nebo ekvivalentu
  2. Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace karboplatinou, PLD nebo CT kontrastní látkou)
  3. Intranazální, inhalační, oftalmické topické glukokortikoidy, lokální (např. intraartikulární) steroidní injekce a systémové mineralokortikoidy (např. fludrokortison)
• Anamnéza aloštěpu solidního orgánu nebo alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
• Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a pozitivním testem na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B (anti-HBc)) jsou způsobilí. Pacienti s infekcí hepatitidou B (HBV) (definovanou jako s pozitivním HBsAg testem) A nedetekovatelným titrem HBV DNA jsou také způsobilí.
• Aktivní tuberkulóza
• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před vstupem do studie nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína
• Intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí a léčbou podezření na plicní toxicitu související s lékem

Další kritéria vyloučení

- Neschopnost dostavit se nebo dodržovat léčbu navazujícího plánování