Badanie kliniczne chemioterapii, oregowomabu i niwolumabu u pacjentów z rakiem nabłonkowym jajnika, jajowodu lub otrzewnej (ORION-02)

Kryteria przyjęcia:

Podpisana pisemna świadoma zgoda

• Potrafi zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody (ICF). Pisemną świadomą zgodę należy uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem, które nie są częścią standardowej opieki.
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań protokołu
• Wiek ≥ 21 lat

Wiek i populacja docelowa

• Potwierdzone histologicznie i/lub cytologicznie rozpoznanie nabłonkowego raka jajnika, jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej (w tym carcinosarcoma)
• Poziom CA 125 w surowicy podczas rejestracji musi być co najmniej 5-krotnie wyższy niż górna granica normy (GGN) przy użyciu lokalnych zakresów laboratoryjnych
• Obiektywne dowody progresji choroby po 2–3 wcześniejszych liniach chemioterapii cytotoksycznej, w tym (neo)adjuwantowej opartej na platynie schemacie leczenia zaawansowanej choroby. Pacjenci mogli być wcześniej leczeni bewacizumabem i (lub) inhibitorem polimerazy poli ADP-rybozy (PARP) w dowolnej linii, w tym jako leczenie podtrzymujące.
• Progresja choroby występująca co najmniej 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki platyny po przedostatniej linii chemioterapii przed włączeniem

• Obecność:

  1. mierzalna choroba zgodnie z RECIST v1.1 ORAZ poziom CA 125 w surowicy przed leczeniem ≥ 5-krotność GGN przy 1 okazji, LUB
  2. niemierzalna, ale możliwa do oceny choroba, taka jak wodobrzusze i wysięk opłucnowy, związana z chorobą lub nieprawidłowościami radiologicznymi, które nie spełniają kryteriów RECIST v1.1 ORAZ stężenie CA 125 w surowicy przed leczeniem ≥ 5 razy GGN w 2 przypadkach w odstępie co najmniej 1 tygodnia, LUB
  3. niemożliwa do oceny, niemierzalna choroba zdefiniowana w RECIST v1.1 ORAZ poziom CA 125 przed leczeniem ≥ 5-krotność GGN przy 2 okazjach w odstępie co najmniej 1 tygodnia
• Szacunkowa długość życia powyżej 3 miesięcy
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

• Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, zdefiniowana na podstawie następujących lokalnych wyników laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (bez czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni od badania laboratoryjnego użytego do określenia kwalifikowalności)
  2. Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 2,0 × 109/l
  3. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od badania laboratoryjnego użytego do określenia kwalifikowalności)
  4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  5. Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
  6. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN (lub ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
  7. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 x GGN)
• Normalny poziom hormonu stymulującego tarczycę (TSH) i wolnej tyroksyny (fT4)
• Powrót ostrych zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi, w tym chirurgią i radioterapią, do stanu początkowego lub stopnia CTCAE ≤ 1 przed włączeniem do badania

Status reprodukcyjny

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki hCG) w ciągu 24 godzin przed włączeniem do badania
• Brak karmienia piersią
• WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie abstynencji od heteroseksualnych stosunków seksualnych lub stosowanie metod antykoncepcji skutkujących niepowodzeniem < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.

Kryteria wyłączenia:

Wykluczenia specyficzne dla raka

• Nienabłonkowe guzy jajnika lub guzy jajnika o niskim potencjale złośliwości (tj. guzy graniczne). Uwaga: kwalifikują się raki jajnika.
• Aktywne objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z przerzutami do OUN w przeszłości kwalifikują się pod warunkiem, że przeszli napromienianie OUN, są bezobjawowi, nie wymagają radioterapii ani leków przeciwdrgawkowych i mają stabilną chorobę w czasie przesiewowej oceny guza. Ponadto ci pacjenci musieli być albo odstawieni od kortykosteroidów, albo stabilną lub zmniejszającą się dawką ≤ 10 mg prednizolonu na dobę (lub równoważną).
• Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią. Pacjenci z wcześniej zdiagnozowanym i leczonym uciskiem rdzenia kręgowego kwalifikują się pod warunkiem, że podczas przesiewowej oceny guza mają stabilną chorobę. Ponadto ci pacjenci musieli być albo odstawieni od kortykosteroidów, albo stabilną lub zmniejszającą się dawką ≤ 10 mg prednizolonu na dobę (lub równoważną).
• Rak opon mózgowo-rdzeniowych
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażu (Pacjenci z funkcjonującymi cewnikami/urządzeniami do drenażu opłucnej i/lub otrzewnej in situ w momencie włączenia do badania mogą być kwalifikowani).
• wcześniejsze nowotwory złośliwe (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry i następujących raków in situ: pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy, endometrium, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi), chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania ORAZ brak dodatkowych terapia jest wymagana lub przewiduje się, że będzie wymagana w okresie badania

Ogólne wykluczenia medyczne

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym istotną chorobę wątroby, taką jak marskość wątroby, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe lub zespół żyły głównej górnej
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilne zaburzenia rytmu/blok serca lub niestabilna dławica piersiowa
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Przetoka brzuszna w wywiadzie, perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie oraz oznaki lub objawy niedrożności jelit
• Objawy lub radiologiczne dowody czynnej niedrożności jelit
• Niegojąca się rana lub owrzodzenie lub złamanie kości w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, np. chemioterapia cytotoksyczna, radioterapia (z wyjątkiem paliatywnej radioterapii nakierowanej na kości), immunoterapia, terapia cytokinami (z wyjątkiem erytropoetyny); poważna operacja w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania (z wyłączeniem biopsji diagnostycznej); stosowanie środków hormonalnych w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania; lub stosowania jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania. Pacjenci otrzymujący bisfosfonian lub denosumab kwalifikują się pod warunkiem, że leczenie rozpoczęto co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania.
• Zaburzenia napadowe wymagające leków przeciwpadaczkowych
• Niewydolność nerek wymagająca dializy hemo- lub otrzewnowej
• Znany stan chorobowy, który w opinii badacza zwiększyłby ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem Badanych Produktów (IP) lub zakłócił interpretację wyników dotyczących bezpieczeństwa
• Nadużywanie substancji, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania

Wyłączenia dotyczące produktów badawczych

• Inne równoczesne/trwające ogólnoustrojowe czynniki badawcze
• Poprzednie przypisanie do leczenia podczas tego badania. Osoby trwale wycofane z udziału w badaniu nie będą mogły ponownie wziąć udziału w badaniu.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości przypisywanych mysim lub humanizowanym przeciwciałom lub białku fuzyjnemu, biofarmaceutykom wytwarzanym z produktów z komórek jajnika chomika chińskiego lub związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do platyny, PLD, oregowomabu lub niwolumabu
• Wcześniejsze leczenie szczepionką przeciwnowotworową anty-CA 125 lub przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub antycytotoksycznym antygenem 4 związanym z limfocytami T (CTLA 4) lub jakimkolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego.
• Czynna, rozpoznana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Pacjenci z autoimmunologicznym zespołem paraneoplastycznym wymagający równoczesnego leczenia immunosupresyjnego są wykluczeni.

• Czynne stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (≥ 10 mg/dobę prednizolonu lub jego odpowiednika) lub innych ogólnoustrojowych środków immunosupresyjnych (w tym między innymi cyklofosfamidu, azatiopryny, metotreksatu, talidomidu i leków przeciwnowotworowych czynnika martwicy nowotworów (TNF)) w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania lub przewidywane zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas badania, z następującymi wyjątkami:

  1. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych stosowanych w leczeniu niewydolności kory nadnerczy nieprzekraczającej 10 mg/dobę prednizolonu lub odpowiednika
  2. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja dla karboplatyny, PLD lub środka kontrastowego CT)
  3. Donosowe, wziewne, miejscowe glikokortykosteroidy do oczu, miejscowe (np. dostawowe) iniekcje sterydowe i ogólnoustrojowe mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon)
• Historia alloprzeszczepu narządu miąższowego lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych
• Znana choroba związana z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc)). Kwalifikują się również pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowanym jako posiadający dodatni wynik testu HBsAg) ORAZ niewykrywalnym mianem HBV DNA.
• Aktywna gruźlica
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania
• Śródmiąższowa choroba płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu i leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem

Inne kryteria wykluczeń

- Niezdolność do uczestniczenia lub przestrzegania harmonogramu leczenia uzupełniającego