Sperimentazione clinica di chemioterapia, oregovomab e nivolumab in pazienti con carcinoma epiteliale di origine ovarica, tubarica o peritoneale (ORION-02)

Criterio di inclusione:

Consenso informato scritto firmato

• In grado di comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato (ICF). Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio che non faccia parte dello standard di cura.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti del protocollo
• Età ≥ 21 anni

Età e popolazione target

• Diagnosi istologicamente e/o citologicamente confermata di ovaio epiteliale, tube di Falloppio e carcinoma peritoneale primario (incluso carcinosarcoma)
• Il livello sierico di CA 125 al momento dell'arruolamento deve essere almeno 5 volte il limite superiore della norma (ULN) utilizzando gli intervalli di laboratorio locali
• Evidenza obiettiva della progressione della malattia dopo 2-3 linee precedenti di chemioterapia citotossica, incluso un regime a base di platino (neo)adiuvante per la malattia in stadio avanzato. I pazienti possono aver ricevuto un trattamento precedente con Bevacizumab e/o un inibitore della poli ADP ribosio polimerasi (PARP) in qualsiasi linea, inclusa la terapia di mantenimento.
• Progressione della malattia che si verifica almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di terapia a base di platino dopo la penultima linea di chemioterapia prima dell'arruolamento

• Presenza di:

  1. malattia misurabile come definita da RECIST v1.1 E un livello sierico di CA 125 pre-trattamento ≥ 5 volte l'ULN in 1 occasione, OPPURE
  2. malattia non misurabile ma valutabile come ascite e versamenti pleurici attribuibili a malattia o anomalie radiologiche che non soddisfano i criteri RECIST v1.1 E un livello sierico di CA 125 pre-trattamento ≥ 5 volte l'ULN in 2 occasioni a distanza di almeno 1 settimana, OPPURE
  3. malattia non valutabile, non misurabile come definita da RECIST v1.1 E livello pre-trattamento CA 125 ≥ 5 volte ULN in 2 occasioni ad almeno 1 settimana di distanza
• Aspettativa di vita stimata superiore a 3 mesi
• Performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1

• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio locali ottenuti entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità)
  2. Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2,0 × 109/L
  3. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L (senza trasfusione entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità)
  4. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  5. Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
  6. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN (o ≤ 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche)
  7. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN)
• Livelli normali di ormone stimolante la tiroide (TSH) e tiroxina libera (fT4).
• Recupero di eventi avversi acuti di precedenti terapie antitumorali, tra cui chirurgia e radioterapia, al basale o al grado CTCAE ≤ 1 prima dell'ingresso nello studio

Stato riproduttivo

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di hCG) entro 24 ore prima dell'ingresso nello studio
• Nessun allattamento al seno
• Il WOCBP deve accettare di osservare l'astinenza dai rapporti sessuali eterosessuali o utilizzare metodi contraccettivi che si traducano in un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di Nivolumab.

Criteri di esclusione:

Esclusioni specifiche del cancro

• Tumori ovarici non epiteliali o tumori ovarici con basso potenziale maligno (cioè tumori borderline). Nota: i carcinosarcomi ovarici sono ammissibili.
• Metastasi sintomatiche attive del sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti con precedenti metastasi del SNC sono ammissibili a condizione che siano stati sottoposti a irradiazione del SNC, siano asintomatici, non richiedano il trattamento con radioterapia o anticonvulsivanti e abbiano una malattia stabile alla valutazione del tumore di screening. Inoltre, questi pazienti non dovevano assumere corticosteroidi o assumevano una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisolone (o equivalente).
• Compressione del midollo spinale non trattata definitivamente con chirurgia e/o radioterapia. I pazienti con compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata sono ammissibili a condizione che abbiano una malattia stabile alla valutazione del tumore di screening. Inoltre, questi pazienti non dovevano assumere corticosteroidi o assumevano una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisolone (o equivalente).
• Carcinosi leptomeningea
• Versamento(i) pleurico(i) incontrollato(i), versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (i pazienti con cateteri/dispositivi di drenaggio pleurico e/o peritoneale funzionanti in situ al momento dell'ingresso nello studio possono essere idonei).
• Precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, colon, endometrio, cervicale/displasia, melanoma o seno) a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio E nessun ulteriore terapia è richiesta, o si prevede che sarà richiesta, durante il periodo di studio

Esclusioni mediche generali

• Donne in gravidanza o in allattamento
• Evidenza di una significativa malattia concomitante non controllata che potrebbe influenzare la conformità al protocollo o all'interpretazione dei risultati, inclusa una significativa malattia epatica come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore
• Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio, aritmie instabili/blocco cardiaco o angina instabile
• Infezioni gravi entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Storia di fistola addominale, storia di perforazione gastrointestinale e segni o sintomi di ostruzione intestinale
• Sintomi o evidenza radiologica di ostruzione intestinale attiva
• - Ferita o ulcera non cicatrizzante o frattura ossea entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Trattamento antitumorale concomitante entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio, ad es. chemioterapia citotossica, radioterapia (ad eccezione della radioterapia palliativa mirata all'osso), immunoterapia, terapia con citochine (ad eccezione dell'eritropoietina); chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio (esclusa la biopsia diagnostica); uso di agenti ormonali entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio; o uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio. I pazienti che ricevono bisfosfonati o denosumab sono idonei a condizione che il trattamento sia stato iniziato almeno 14 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Disturbo convulsivo che richiede farmaci antiepilettici
• Insufficienza renale che richiede dialisi emo o peritoneale
• Condizione medica nota che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali (IP) o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio

Esclusioni relative ai prodotti sperimentali

• Altri agenti sperimentali sistemici concomitanti/in corso
• Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio. I soggetti definitivamente ritirati dalla partecipazione al trattamento dello studio non potranno rientrare nello studio.
• Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità attribuite ad anticorpi murini o umanizzati o proteine ​​di fusione, prodotti biofarmaceutici prodotti con cellule ovariche di criceto cinese o composti di composizione chimica o biologica simile a platino(i), PLD, Oregovomab o Nivolumab
• Precedente trattamento con vaccino antitumorale anti-CA 125, o anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o antigene 4 associato ai linfociti T anti-citotossici (CTLA 4) o qualsiasi altri anticorpi o farmaci mirati specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario.
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, multiplo sclerosi, vasculite o glomerulonefrite. Sono esclusi i soggetti con sindrome paraneoplastica autoimmune che richiedono un trattamento immunosoppressivo concomitante.

• Uso attivo di corticosteroidi sistemici (≥ 10 mg/die di prednisolone o equivalente) o altri agenti immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale (TNF)) entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio , o requisito previsto per farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio, con le seguenti eccezioni:

  1. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche per il trattamento dell'insufficienza surrenalica non superiore a 10 mg/die di prednisolone o equivalente
  2. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione per Carboplatino, mezzo di contrasto PLD o CT)
  3. Glucocorticoidi topici intranasali, inalatori, oftalmici, locali (ad es. intra-articolari) iniezioni di steroidi e mineralcorticoidi sistemici (ad es. fludrocortisone)
• Storia di allotrapianto di organo solido o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
• Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Sono idonei i pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg) e un anticorpo positivo per il test dell'anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc)). Sono idonei anche i pazienti con infezione da epatite B (HBV) (definita come avente un test HBsAg positivo) E un titolo di HBV DNA non rilevabile.
• Tubercolosi attiva
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio
• Malattia polmonare interstiziale sintomatica o che può interferire con il rilevamento e la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco

Altri criteri di esclusione

- Incapacità di partecipare o rispettare il trattamento della programmazione del follow-up