Ensayo clínico de quimioterapia, oregovomab y nivolumab en pacientes con cáncer epitelial de origen ovárico, tubárico o peritoneal (ORION-02)

Criterios de inclusión:

Consentimiento informado por escrito firmado

• Capaz de entender y firmar voluntariamente el Formulario de Consentimiento Informado (ICF). Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio que no sea parte del estándar de atención.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del protocolo
• Edad ≥ 21 años

Edad y Población Objetivo

• Diagnóstico confirmado histológica y/o citológicamente de carcinoma epitelial de ovario, trompa de Falopio y peritoneal primario (incluido el carcinosarcoma)
• El nivel sérico de CA 125 en el momento de la inscripción debe ser al menos 5 veces el límite superior de lo normal (LSN) usando rangos de laboratorio locales
• Evidencia objetiva de progresión de la enfermedad después de 2 o 3 líneas previas de quimioterapia citotóxica, incluido un régimen basado en platino (neo)adyuvante para la enfermedad en etapa avanzada. Los pacientes pueden haber recibido tratamiento previo con Bevacizumab y/o un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP) en cualquier línea, incluso como terapia de mantenimiento.
• Progresión de la enfermedad que ocurre al menos 6 meses después de que se administró la última dosis de terapia con platino después de la penúltima línea de quimioterapia antes de la inscripción

• Presencia de:

  1. enfermedad medible según lo definido por RECIST v1.1 Y un nivel de CA 125 en suero antes del tratamiento ≥ 5 veces el ULN en 1 ocasión, O
  2. enfermedad no medible pero evaluable, como ascitis y derrames pleurales atribuibles a la enfermedad o anomalías radiológicas que no cumplen con los criterios RECIST v1.1 Y un nivel sérico de CA 125 previo al tratamiento ≥ 5 veces el ULN en 2 ocasiones con al menos 1 semana de diferencia, O
  3. enfermedad no evaluable, no medible según lo definido por RECIST v1.1 Y nivel de CA 125 previo al tratamiento ≥ 5 veces el ULN en 2 ocasiones con al menos 1 semana de diferencia
• Esperanza de vida estimada superior a 3 meses
• Estado funcional Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1

• Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio locales obtenidos dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
  2. Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2,0 × 109/L
  3. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L (sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
  4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  5. Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min según fórmula de Cockcroft-Gault
  6. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x ULN (o ≤ 5 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas)
  7. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN (excepto pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x ULN)
• Niveles normales de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y tiroxina libre (fT4)
• Recuperación de EA agudos de terapias anticancerígenas previas, incluidas cirugía y radioterapia, al nivel inicial o grado CTCAE ≤ 1 antes del ingreso al estudio

Estado reproductivo

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de hCG) dentro de las 24 horas anteriores al ingreso al estudio
• sin amamantar
• WOCBP debe estar de acuerdo en observar la abstinencia de relaciones sexuales heterosexuales, o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de Nivolumab.

Criterio de exclusión:

Exclusiones específicas del cáncer

• Tumores de ovario no epiteliales o tumores de ovario con bajo potencial maligno (es decir, tumores limítrofes). Nota: los carcinosarcomas de ovario son elegibles.
• Metástasis sintomáticas activas del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con metástasis previas del SNC son elegibles siempre que se hayan sometido a irradiación del SNC, sean asintomáticos, no requieran tratamiento con radioterapia o anticonvulsivos y tengan una enfermedad estable en la evaluación del tumor de detección. Además, estos pacientes deben haber estado sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisolona (o equivalente).
• Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación. Los pacientes con compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada son elegibles siempre que tengan una enfermedad estable en la evaluación del tumor de detección. Además, estos pacientes deben haber estado sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisolona (o equivalente).
• Carcinomatosis leptomeníngea
• Derrame(s) pleural(es) no controlado(s), derrame(s) pericárdico(s) o ascitis que requieran procedimientos de drenaje recurrentes (los pacientes con catéteres/dispositivos de drenaje pleural y/o peritoneal en funcionamiento en el momento del ingreso al estudio pueden ser elegibles).
• Neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, endometrio, cuello uterino/displasia, melanoma o mama) a menos que se lograra una remisión completa al menos 2 años antes del ingreso al estudio Y no se se requiere terapia, o se prevé que se requiera, durante el período de estudio

Exclusiones médicas generales

• Mujeres embarazadas o lactantes
• Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida enfermedad hepática significativa como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de vena cava superior
• Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (Clase II o superior), infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio, arritmias inestables/bloqueo cardíaco o angina inestable
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Antecedentes de fístula abdominal, antecedentes de perforación gastrointestinal y signos o síntomas de obstrucción intestinal
• Síntomas o evidencia radiológica de obstrucción intestinal activa
• Herida o úlcera que no cicatriza, o fractura ósea en los 3 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Tratamiento contra el cáncer simultáneo dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio, p. quimioterapia citotóxica, radioterapia (excepto radioterapia paliativa dirigida al hueso), inmunoterapia, terapia con citoquinas (excepto eritropoyetina); cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio (excluyendo biopsia diagnóstica); uso de agentes hormonales dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio; o el uso de cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio. Los pacientes que reciben bisfosfonato o denosumab son elegibles siempre que el tratamiento se haya iniciado al menos 14 días antes del ingreso al estudio.
• Trastorno convulsivo que requiere medicación antiepiléptica
• Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o peritoneal
• Condición médica conocida que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración de productos en investigación (PI), o interferiría con la interpretación de los resultados de seguridad.
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio

Exclusiones relacionadas con productos en investigación

• Otros agentes sistémicos en investigación concurrentes/en curso
• Asignación previa al tratamiento durante este estudio. Los sujetos retirados permanentemente de la participación en el tratamiento del estudio no podrán volver a ingresar al estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves atribuidas a anticuerpos murinos o humanizados o proteínas de fusión, productos biofarmacéuticos producidos en productos de células de ovario de hámster chino, o compuestos de composición química o biológica similar a platino(s), PLD, oregovomab o nivolumab
• Tratamiento previo con vacuna contra el cáncer anti-CA 125, o anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA 4) o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios.
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que incluye, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de esclerosis, vasculitis o glomerulonefritis. Se excluyen los sujetos con un síndrome paraneoplásico autoinmune que requiera tratamiento inmunosupresor concurrente.

• Uso activo de corticosteroides sistémicos (≥ 10 mg/día de prednisolona o equivalente) u otros agentes inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF)) dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio , o requerimiento anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el estudio, con las siguientes excepciones:

  1. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas para tratar la insuficiencia adrenocortical que no exceda los 10 mg/día de prednisolona o equivalente
  2. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación para medio de contraste Carboplatin, PLD o CT)
  3. Glucocorticoides tópicos intranasales, inhalados, oftálmicos, locales (p. inyecciones intraarticulares de esteroides y mineralocorticoides sistémicos (p. fludrocortisona)
• Antecedentes de aloinjerto de órgano sólido o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
• Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B (anti-HBc) positiva) son elegibles. Los pacientes con infección por hepatitis B (VHB) (definida como tener una prueba de HBsAg positiva) Y un título de ADN del VHB indetectable también son elegibles.
• Tuberculosis activa
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio, o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
• Enfermedad pulmonar intersticial que es sintomática o puede interferir con la detección y el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos

Otros criterios de exclusión

- Incapacidad para asistir o cumplir con el tratamiento de la programación de seguimiento