Évaluation de l'innocuité, de la tolérabilité, de l'immunogénicité et de la pharmacocinétique de l'AZD3427

Critère d'intégration:

• La partie A comprendra des hommes en bonne santé et des femmes non enceintes, non allaitantes et en âge de procréer avec un indice de masse corporelle (IMC) de 18 à 30 kg/m^2 et un poids de 55 à 100 kg. Une cohorte exigera que les participants soient d'origine japonaise
• La partie B comprendra les hommes et les femmes non enceintes et non allaitantes qui ne sont pas en mesure de procréer
• Les participants ont un IMC de 18-40 kg/m^2 et un poids de 55-136 kg
• Participants avec un diagnostic de stade C HF New York Heart Association (NYHA) Classe I-III sous traitement médical stable pendant au moins 12 semaines
• Les participants avec un diagnostic de HFrEF seront définis comme ceux avec EF ≤ 40 % et HF avec EF ≥ 41 %
• Participants avec prohormone N-terminale du peptide natriurétique cérébral (NT-proBNP) > 125 pg/mL ou BNP > 35 pg/mL (46)

Critère d'exclusion:

La partie A et la partie B excluront les participants présentant l'un des éléments suivants :

• Toute maladie cliniquement importante, procédure médicale / chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant la première administration du médicament à l'étude ou de la procédure chirurgicale prévue avant la fin de l'étude
• Antécédents d'anévrismes vasculaires et ventriculaires gauches ou dissections antérieures
• Tout antécédent d'hypermobilité articulaire, de syndrome de Marfan ou de tout trouble du tissu conjonctif
• Signes et symptômes cliniques compatibles avec la maladie à coronavirus-19 ou une infection confirmée au cours des 4 dernières semaines
• Antécédents d'allergie/d'hypersensibilité sévère ou d'allergie/d'hypersensibilité cliniquement importante en cours, à en juger par l'investigateur, ou antécédents de dispositifs d'injection d'hypersensibilité ou de médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD3427 ou à tout composant de l'AZD3427

De plus, la partie A exclura les participants présentant l'un des éléments suivants :

• Alanine Aminotransférase (ALT) > Limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate Aminotransférase (AST) > LSN
• Bilirubine totale > LSN (sauf si due au syndrome de Gilbert)
• Créatinine > LSN
• Nombre de globules blancs (WBC) < Limite inférieure de la normale (LLN)
• Hémoglobine < LIN
• QTcF prolongé > 450 m
• QTcF raccourci < 340 ms
• Antécédents familiaux de syndrome du QT long
• Raccourcissement de l'intervalle PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms mais < 120 ms est acceptable s'il n'y a aucun signe de pré-excitation ventriculaire)
• Prolongation de l'intervalle PR (PQ) (> 240 ms) deuxième bloc intermittent (le bloc de Wenckebach pendant le sommeil n'est pas exclusif) ou bloc auriculo-ventriculaire (AV) du troisième degré, ou dissociation AV
• Bloc de branche complet persistant ou intermittent, bloc de branche incomplet ou retard de conduction intraventriculaire avec QRS > 110 ms. Les participants avec QRS > 110 ms mais < 115 ms sont acceptables s'il n'y a aucune preuve, par exemple, d'hypertrophie ventriculaire ou de pré-excitation

De plus, la partie B exclura les participants présentant l'un des éléments suivants :

• Fibrillation ou flutter auriculaire survenus au cours de la dernière année
• Arythmies ventriculaires cliniquement significatives sous traitement
• Bloc AV de haut degré II-III ou dysfonctionnement du nœud sinusal
• Stimulateur cardiaque permanent implanté ou défibrillateur automatique implantable pour lequel le participant dépend de la stimulation
• Cardiopathie valvulaire droite sévère ; régurgitation mitrale sévère; sténose mitrale modérée ou sévère, régurgitation aortique sévère et sténose aortique légère, modérée ou sévère
• Autres affections pour lesquelles un traitement vasodilatateur peut être contre-indiqué (cardiomyopathie obstructive hypertrophique et cardiomyopathie restrictive)
• Maladie cardiaque congénitale
• NYHA HF Classe IV
• Présence dans les 6 derniers mois d'un syndrome coronarien aigu, d'une intervention coronarienne percutanée, d'un accident vasculaire cérébral ou d'un accident ischémique transitoire, d'une hospitalisation en IC ; antécédent ou suspicion d'amylose cardiaque
• ALT > 1,5 × LSN
• ASAT > 1,5 × LSN
• Bilirubine totale > LSN (sauf si due au syndrome de Gilbert)
• Insuffisance rénale, définie comme un DFGe < 30 mL/min/1,73 m^2 évalué par l'équation de la collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques
• GB < LLN
• Hémoglobine < 10g/L
• Prolongation de l'intervalle PR (PQ) (> 220 ms)
• Participants avec BBB et QRS persistants (intervalle ECG mesuré depuis le début du complexe QRS jusqu'au point J) durée > 130 ms. Participants avec retard de conduction intraventriculaire et durée QRS < 130 ms