Avaliação da Segurança, Tolerabilidade, Imunogenicidade e Farmacocinética do AZD3427

Critério de inclusão:

• A Parte A incluirá homens saudáveis ​​e mulheres não grávidas e não lactantes com potencial para engravidar com índice de massa corporal (IMC) de 18-30 kg/m^2 e peso de 55-100 kg. Uma coorte exigirá que os participantes sejam descendentes de japoneses
• A Parte B incluirá homens e mulheres não grávidas e não lactantes com potencial para engravidar
• Os participantes têm um IMC de 18-40 kg/m^2 e um peso de 55-136 kg
• Participantes com diagnóstico de estágio C HF New York Heart Association (NYHA) Classe I-III em terapia médica estável por pelo menos 12 semanas
• Os participantes com diagnóstico de ICFEr serão definidos como aqueles com FE ≤ 40% e IC com FE ≥ 41%
• Participantes com pró-hormônio N-terminal do peptídeo natriurético cerebral (NT-proBNP) > 125 pg/mL ou BNP > 35 pg/mL (46)

Critério de exclusão:

Tanto a Parte A quanto a Parte B excluirão os participantes com qualquer um dos seguintes:

• Qualquer doença clinicamente importante, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração do medicamento do estudo ou procedimento cirúrgico planejado antes da conclusão do estudo
• História de aneurismas vasculares e ventriculares esquerdos ou dissecções prévias
• Qualquer história de hipermobilidade articular, síndrome de Marfan ou qualquer distúrbio do tecido conjuntivo
• Sinais e sintomas clínicos consistentes com doença de Coronavírus-19 ou infecção confirmada nas últimas 4 semanas
• Histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em andamento, conforme julgado pelo investigador, ou histórico de dispositivos de injeção de hipersensibilidade ou a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao AZD3427 ou a qualquer componente do AZD3427

Além disso, a Parte A excluirá participantes com qualquer um dos seguintes:

• Alanina Aminotransferase (ALT) > Limite superior do normal (ULN)
• Aspartato Aminotransferase (AST) > LSN
• Bilirrubina total > LSN (a menos que devido à síndrome de Gilbert)
• Creatinina > LSN
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) < Limite inferior do normal (LLN)
• Hemoglobina < LLN
• QTcF prolongado > 450 m
• QTcF encurtado < 340 ms
• História familiar de síndrome do QT longo
• Encurtamento do intervalo PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, mas < 120 ms é aceitável se não houver evidência de pré-excitação ventricular)
• Prolongamento do intervalo PR (PQ) (> 240 ms) segundo intermitente (bloqueio de Wenckebach durante o sono não é exclusivo) ou bloqueio atrioventricular (AV) de terceiro grau ou dissociação AV
• Bloqueio de ramo completo persistente ou intermitente, bloqueio de ramo incompleto ou atraso de condução intraventricular com QRS > 110 ms. Participantes com QRS > 110 ms, mas < 115 ms são aceitáveis ​​se não houver evidência de, por exemplo, hipertrofia ventricular ou pré-excitação

Além disso, a Parte B excluirá participantes com qualquer um dos seguintes:

• Fibrilação ou flutter atrial ocorrendo no último ano
• Arritmias ventriculares clinicamente significativas sob tratamento
• Bloqueio AV de alto grau II-III ou disfunção do nódulo sinusal
• Marcapasso permanente implantado ou cardioversor desfibrilador implantável para o qual o participante é dependente de marcapasso
• Doença cardíaca valvular grave do lado direito; regurgitação mitral grave; estenose mitral moderada ou grave, regurgitação aórtica grave e estenose aórtica leve, moderada ou grave
• Outras condições em que a terapia vasodilatadora pode ser contraindicada (cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva e cardiomiopatia restritiva)
• Doença cardíaca congênita
• NYHA HF Classe IV
• Ocorrência nos últimos 6 meses de síndrome coronária aguda, intervenção coronária percutânea, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório, hospitalização por IC; história ou suspeita de amiloidose cardíaca
• ALT > 1,5 × LSN
• AST > 1,5 × LSN
• Bilirrubina total > LSN (a menos que devido à síndrome de Gilbert)
• Função renal prejudicada, definida como eGFR < 30 mL/min/1,73m^2 avaliada pela equação de Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica
• leucócitos < LLN
• Hemoglobina < 10g/L
• Prolongamento do intervalo PR (PQ) (> 220 ms)
• Participantes com duração persistente de BBB e QRS (intervalo de ECG medido desde o início do complexo QRS até o ponto J) > 130 ms. Participantes com atraso na condução intraventricular e duração do QRS < 130 ms