Vurdering av sikkerhet, tolerabilitet, immunogenisitet og farmakokinetikk til AZD3427
19. oktober 2022 oppdatert av: AstraZeneca
En fase Ia/b randomisert, enkeltblindet, placebokontrollert studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, immunogenisiteten og farmakokinetikken til enkeltstående stigende doser av AZD3427 hos friske frivillige og flere stigende doser av AZD3427 hos pasienter med hjertesvikt og HFrEF (HFrEF) Med EF ≥ 41 %)
Denne førstegangs-i-menneske-studien (FTIH) vil bli utført for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken (PK), farmakodynamikken (PD) og immunogenisiteten til enkeltdoser av AZD3427 hos friske frivillige og flere doser av AZD3427 hos pasienter med hjertesvikt (HF).
Studieoversikt
Status
Fullført
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette er en multisenter studie med enkelt- og multippel stigende doser (SAD og MAD).
Del A (SAD) vil inkludere 7 kohorter (8 friske frivillige i hver kohort) og vil randomiseres til AZD3427 eller placebo, i forholdet 6:2. En kohort vil i sin helhet inkludere deltakere av japansk avstamning.
Del B (MAD) vil inkludere 6 kohorter (8 hjertesviktpasienter i hver kohort) og vil randomiseres til AZD3427 eller placebo i forholdet 6:2. Av disse vil 3 kohorter inneholde deltakere med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon [HFrEF] og de andre 3 kohortene vil bestå av deltakere med hjertesvikt med HF med ejeksjonsfraksjon (EF) ≥ 41 %. Det vil være en maksimal skjermingsperiode på 27 dager. Deltakere i del A og B vil gjennomgå studielegemiddeladministrasjon på dag 1. I tillegg kommer deltakerne i del B tilbake for 4 ekstra doser på dag 8, 15, 22 og 29. Deltakerne vil bli fulgt i minst 50 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
105
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Arkansas
-
Little Rock, Arkansas, Forente stater, 72204
- Research Site
-
-
California
-
Glendale, California, Forente stater, 91206
- Research Site
-
-
Florida
-
Daytona Beach, Florida, Forente stater, 32117
- Research Site
-
Doral, Florida, Forente stater, 33166
- Research Site
-
Hallandale Beach, Florida, Forente stater, 33009
- Research Site
-
Jacksonville, Florida, Forente stater, 32216
- Research Site
-
-
Kentucky
-
Owensboro, Kentucky, Forente stater, 42303
- Research Site
-
-
Maryland
-
Brooklyn, Maryland, Forente stater, 21225
- Research Site
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Forente stater, 48202
- Research Site
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030
- Research Site
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år til 75 år (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Del A vil inkludere friske menn og ikke-gravide, ikke-ammende kvinner med ikke-fertil alder med en kroppsmasseindeks (BMI) på 18-30 kg/m^2 og en vekt på 55-100 kg. En kohort krever at deltakerne er av japansk avstamning
- Del B vil inkludere menn og ikke-gravide, ikke-ammende kvinner med ikke-fertil alder
- Deltakerne har en BMI på 18-40 kg/m^2 og en vekt på 55-136 kg
- Deltakere med en diagnose av stadium C HF New York Heart Association (NYHA) klasse I-III på stabil medisinsk terapi i minst 12 uker
- Deltakere med diagnosen HFrEF vil bli definert som de med EF ≤ 40 % og HF med EF ≥ 41 %
- Deltakere enten med N-terminalt prohormon av hjernenatriuretisk peptid (NT-proBNP) > 125 pg/mL eller BNP > 35 pg/mL (46)
Ekskluderingskriterier:
Både del A og del B vil ekskludere deltakere med ett av følgende:
- Enhver klinisk viktig sykdom, medisinsk/kirurgisk prosedyre eller traume innen 4 uker etter første administrasjon av studiemedikamentet eller planlagt kirurgisk prosedyre før studien er fullført
- Anamnese med vaskulære og venstre ventrikkelaneurismer eller tidligere disseksjoner
- Enhver historie med leddhypermobilitet, Marfans syndrom eller bindevevsforstyrrelser
- Kliniske tegn og symptomer forenlig med koronavirus sykdom-19 eller bekreftet infeksjon i løpet av de siste 4 ukene
- Anamnese med alvorlig allergi/hypersensitivitet eller pågående klinisk viktig allergi/hypersensitivitet, som bedømt av etterforskeren, eller historie med overfølsomhetsinjeksjonsutstyr eller medikamenter med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD3427 eller en hvilken som helst komponent i AZD3427
I tillegg vil del A ekskludere deltakere med noen av følgende:
- Alanine Aminotransferase (ALT) > Øvre normalgrense (ULN)
- Aspartataminotransferase (AST) > ULN
- Totalt bilirubin > ULN (med mindre det skyldes Gilberts syndrom)
- Kreatinin > ULN
- Antall hvite blodlegemer (WBC) < Nedre normalgrense (LLN)
- Hemoglobin < LLN
- Forlenget QTcF > 450 m
- Forkortet QTcF < 340 ms
- Familiehistorie med langt QT-syndrom
- PR (PQ) intervallforkorting < 120 ms (PR > 110 ms, men < 120 ms er akseptabelt hvis det ikke er tegn på ventrikulær pre-eksitasjon)
- PR (PQ) intervallforlengelse (> 240 ms) intermitterende andre (Wenckebach-blokk mens du sover er ikke utelukkende) eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) blokk, eller AV-dissosiasjon
- Vedvarende eller intermitterende komplett grenblokk, ufullstendig grenblokk eller intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS > 110 ms. Deltakere med QRS > 110 ms men < 115 ms er akseptable hvis det ikke er tegn på f.eks ventrikkelhypertrofi eller pre-eksitasjon
I tillegg vil del B ekskludere deltakere med noen av følgende:
- Atrieflimmer eller flutter som har forekommet det siste året
- Klinisk signifikante ventrikulære arytmier under behandling
- Høygradig AV-blokk II-III eller sinusknutedysfunksjon
- Implantert permanent pacemaker eller implanterbar cardioverter defibrillator som deltakeren er pacingavhengig for
- Alvorlig høyresidig hjerteklaffsykdom; alvorlig mitral regurgitasjon; moderat eller alvorlig mitralstenose, alvorlig aortastenose og mild, moderat eller alvorlig aortastenose
- Andre tilstander der vasodilatorisk behandling kan være kontraindisert (hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati og restriktiv kardiomyopati)
- Medfødt hjertesykdom
- NYHA HF klasse IV
- Forekomst i de siste 6 månedene av akutt koronarsyndrom, perkutan koronar intervensjon, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, HF sykehusinnleggelse; historie eller mistanke om hjerteamyloidose
- ALT > 1,5 × ULN
- AST > 1,5 × ULN
- Totalt bilirubin > ULN (med mindre det skyldes Gilberts syndrom)
- Nedsatt nyrefunksjon, definert som eGFR < 30 ml/min/1,73 m^2 vurdert av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-ligningen
- WBC < LLN
- Hemoglobin < 10g/L
- PR (PQ) intervallforlengelse (> 220 ms)
- Deltakere med vedvarende BBB og QRS (EKG-intervall målt fra begynnelsen av QRS-komplekset til J-punktet) varighet > 130 ms. Deltakere med intraventrikulær ledningsforsinkelse og QRS-varighet < 130 ms
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: AZD3427: Kohort 1a
Deltakerne vil motta enkelt SC dose A på AZD3427 på dag 1.
|
Deltakerne vil motta SC eller IV dose av AZD3427 i henhold til armen de er randomisert.
|
|
Eksperimentell: AZD3427: Kohort 2a
Deltakerne vil motta enkelt SC dose B av AZD3427 på dag 1.
|
Deltakerne vil motta SC eller IV dose av AZD3427 i henhold til armen de er randomisert.
|
|
Eksperimentell: AZD3427: Kohort 3a
Deltakerne vil motta enkelt SC dose C av AZD3427 på dag 1.
|
Deltakerne vil motta SC eller IV dose av AZD3427 i henhold til armen de er randomisert.
|
|
Eksperimentell: AZD3427: Kohort 4a
Deltakerne vil motta enkelt SC dose D av AZD3427 på dag 1.
|
Deltakerne vil motta SC eller IV dose av AZD3427 i henhold til armen de er randomisert.
|
|
Eksperimentell: AZD3427: Kohort 5a
Deltakerne vil motta enkelt IV dose E på AZD3427 på dag 1.
|
Deltakerne vil motta SC eller IV dose av AZD3427 i henhold til armen de er randomisert.
|
|
Eksperimentell: AZD3427: Kohort 6a
Deltakere av japansk avstamning vil motta en enkelt SC-dose som forventes lik den høyeste dosen av AZD3427 i de globale kohortene på dag 1.
|
Deltakerne vil motta SC eller IV dose av AZD3427 i henhold til armen de er randomisert.
|
|
Eksperimentell: AZD3427: Kohort 7a
Deltakerne vil motta enkelt SC dose F av AZD3427 på dag 1
|
Deltakerne vil motta SC eller IV dose av AZD3427 i henhold til armen de er randomisert.
|
|
Placebo komparator: Del A: Placebo
Deltakerne vil motta en enkelt SC- eller IV-dose med placebo matchet til AZD3427 på dag 1.
|
Deltakerne vil motta SC- eller IV-dose av placebo matchet til AZD3427 i henhold til armen de er randomisert.
|
|
Eksperimentell: AZD3427: Kohort 1b
Deltakere med HFrEF vil motta SC dose A på AZD3427 på dag 1, 8, 15, 22 og 29.
|
Deltakerne vil motta SC eller IV dose av AZD3427 i henhold til armen de er randomisert.
|
|
Eksperimentell: AZD3427: Kohort 2b
Deltakere med HF med EF ≥ 41 % vil motta SC dose A på AZD3427 på dag 1, 8, 15, 22 og 29.
|
Deltakerne vil motta SC eller IV dose av AZD3427 i henhold til armen de er randomisert.
|
|
Eksperimentell: AZD3427: Kohort 3b
Deltakere med HFrEF vil motta SC dose B av AZD3427 på dag 1, 8, 15, 22 og 29.
|
Deltakerne vil motta SC eller IV dose av AZD3427 i henhold til armen de er randomisert.
|
|
Eksperimentell: AZD3427: Kohort 4b
Deltakere med HF med EF ≥ 41 % vil motta SC dose B av AZD3427 på dag 1, 8, 15, 22 og 29.
|
Deltakerne vil motta SC eller IV dose av AZD3427 i henhold til armen de er randomisert.
|
|
Eksperimentell: AZD3427: Kohort 5b
Deltakere med HFrEF vil motta SC dose C av AZD3427 på dag 1, 8, 15, 22 og 29.
|
Deltakerne vil motta SC eller IV dose av AZD3427 i henhold til armen de er randomisert.
|
|
Eksperimentell: AZD3427: Kohort 6b
Deltakere med HF med EF ≥ 41 % vil motta SC dose C av AZD3427 på dag 1, 8, 15, 22 og 29.
|
Deltakerne vil motta SC eller IV dose av AZD3427 i henhold til armen de er randomisert.
|
|
Placebo komparator: Del B: Placebo
Deltakere med HFrEF eller HF med EF ≥ 41 % vil motta SC-dose med placebo matchet til AZD3427 på dag 1, 8, 15, 22 og 29.
|
Deltakerne vil motta SC- eller IV-dose av placebo matchet til AZD3427 i henhold til armen de er randomisert.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere som opplever uønskede hendelser og alvorlige uønskede hendelser
Tidsramme: Del A: Dag 1 til dag 50 eller tidlig avslutningsbesøk (E/T); Del B: Dag 1 til dag 78 eller E/T
|
Vurdering av sikkerheten og toleransen til enkelt- og multiple stigende doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 til dag 50 eller tidlig avslutningsbesøk (E/T); Del B: Dag 1 til dag 78 eller E/T
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Maksimal observert serum (topp) legemiddelkonsentrasjon (Cmax) av AZD3427
Tidsramme: Del A: Dag 1 (førdose og 10 minutter [kun for kohort 5a], 4 timer og 12 timer etter dose, og dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 og dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (før-dose og etter-dose), dag 8, 15, 22 og 29 (før-dose); og dag 2, 3, 32, 57, 71 og 78 eller E/T
|
Evaluering av PK av enkelt- og multiple stigende doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (førdose og 10 minutter [kun for kohort 5a], 4 timer og 12 timer etter dose, og dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 og dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (før-dose og etter-dose), dag 8, 15, 22 og 29 (før-dose); og dag 2, 3, 32, 57, 71 og 78 eller E/T
|
|
Område under serumkonsentrasjon-tidskurven fra null til siste kvantifiserbare konsentrasjon (AUClast)
Tidsramme: Del A: Dag 1 (førdose og 10 minutter [kun for kohort 5a], 4 timer og 12 timer etter dose, og dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 og dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (før-dose og etter-dose), dag 8, 15, 22 og 29 (før-dose); og dag 2, 3, 32, 57, 71 og 78 eller E/T
|
Evaluering av PK av enkelt- og multiple stigende doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (førdose og 10 minutter [kun for kohort 5a], 4 timer og 12 timer etter dose, og dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 og dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (før-dose og etter-dose), dag 8, 15, 22 og 29 (før-dose); og dag 2, 3, 32, 57, 71 og 78 eller E/T
|
|
Område under serumkonsentrasjon-tid-kurve fra null til uendelig (AUCinf)
Tidsramme: Del A: Dag 1 (førdose og 10 minutter [kun for kohort 5a], 4 timer og 12 timer etter dose, og dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 og dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (før-dose og etter-dose), dag 8, 15, 22 og 29 (før-dose); og dag 2, 3, 32, 57, 71 og 78 eller E/T
|
Evaluering av PK av enkelt- og multiple stigende doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (førdose og 10 minutter [kun for kohort 5a], 4 timer og 12 timer etter dose, og dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 og dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (før-dose og etter-dose), dag 8, 15, 22 og 29 (før-dose); og dag 2, 3, 32, 57, 71 og 78 eller E/T
|
|
Område under serumkonsentrasjon-tidskurven fra null til 168 timer etter administrering av dose (AUC0-168)
Tidsramme: Del A: Dag 1 (førdose og 10 minutter [kun for kohort 5a], 4 timer og 12 timer etter dose, og dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 og dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (før-dose og etter-dose), dag 8, 15, 22 og 29 (før-dose); og dag 2, 3, 32, 57, 71 og 78 eller E/T
|
Evaluering av PK av enkelt- og multiple stigende doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (førdose og 10 minutter [kun for kohort 5a], 4 timer og 12 timer etter dose, og dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 og dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (før-dose og etter-dose), dag 8, 15, 22 og 29 (før-dose); og dag 2, 3, 32, 57, 71 og 78 eller E/T
|
|
Tid til å nå topp eller maksimal observert konsentrasjon eller respons etter legemiddeladministrasjon (tmax)
Tidsramme: Del A: Dag 1 (førdose og 10 minutter [kun for kohort 5a], 4 timer og 12 timer etter dose, og dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 og dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (før-dose og etter-dose), dag 8, 15, 22 og 29 (før-dose); og dag 2, 3, 32, 57, 71 og 78 eller E/T
|
Evaluering av PK av enkelt- og multiple stigende doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (førdose og 10 minutter [kun for kohort 5a], 4 timer og 12 timer etter dose, og dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 og dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (før-dose og etter-dose), dag 8, 15, 22 og 29 (før-dose); og dag 2, 3, 32, 57, 71 og 78 eller E/T
|
|
Halveringstid assosiert med terminalhelning (λz) av en semi-logaritmisk konsentrasjonstidskurve (t½λz)
Tidsramme: Del A: Dag 1 (førdose og 10 minutter [kun for kohort 5a], 4 timer og 12 timer etter dose, og dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 og dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (før-dose og etter-dose), dag 8, 15, 22 og 29 (før-dose); og dag 2, 3, 32, 57, 71 og 78 eller E/T
|
Evaluering av PK av enkelt- og multiple stigende doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (førdose og 10 minutter [kun for kohort 5a], 4 timer og 12 timer etter dose, og dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 og dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (før-dose og etter-dose), dag 8, 15, 22 og 29 (før-dose); og dag 2, 3, 32, 57, 71 og 78 eller E/T
|
|
Antall deltakere som tester positivt for tilstedeværelse av antistoff-antistoffer (ADA) og nøytraliserende antistoffer (NAb) mot AZD3427
Tidsramme: Del A: Dag 1 (førdose), dag 15, 29 og 50 eller E/T; Del B: Dag 1, 15, 29 (forhåndsdose), dag 57 og 78 eller E/T
|
Evaluering av immunogenisiteten til enkle og multiple stigende doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (førdose), dag 15, 29 og 50 eller E/T; Del B: Dag 1, 15, 29 (forhåndsdose), dag 57 og 78 eller E/T
|
|
Evaluering av positiv antistoffantistofftiter
Tidsramme: Del A: Dag 1 (førdose), dag 15, 29 og 50 eller E/T; Del B: Dag 1, 15, 29 (forhåndsdose), dag 57 og 78 eller E/T
|
Evaluering av immunogenisiteten til enkle og multiple stigende doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (førdose), dag 15, 29 og 50 eller E/T; Del B: Dag 1, 15, 29 (forhåndsdose), dag 57 og 78 eller E/T
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Ronald Goldwater, MD, Parexel Early Phase Clinical Unit (Baltimore), Harbor Hospital, 3001 S. Hanover St., Baltimore, MD 21225, United States of America (USA)
- Hovedetterforsker: David Lanfear, MD, Henry Ford Hospital, USA, MI
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
17. november 2020
Primær fullføring (Faktiske)
14. september 2022
Studiet fullført (Faktiske)
14. september 2022
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
27. oktober 2020
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
13. november 2020
Først lagt ut (Faktiske)
16. november 2020
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
20. oktober 2022
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
19. oktober 2022
Sist bekreftet
1. oktober 2022
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- D8330C00001
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Ja
IPD-planbeskrivelse
Kvalifiserte forskere kan be om tilgang til anonymiserte individuelle data på pasientnivå fra AstraZeneca gruppe av selskaper sponset kliniske studier via forespørselsportalen. Alle forespørsler vil bli evaluert i henhold til AZ-avsløringsforpliktelsen:
https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Ja, indikerer at AZ aksepterer forespørsler om IPD, men dette betyr ikke at alle forespørsler vil bli delt.
IPD-delingstidsramme
AstraZeneca vil oppfylle eller overgå datatilgjengelighet i henhold til forpliktelsene som er gitt til EFPIA Pharmas datadelingsprinsipper.
For detaljer om tidslinjene våre, vennligst referer til vår avsløringsforpliktelse på https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Tilgangskriterier for IPD-deling
Når en forespørsel er godkjent, vil AstraZeneca gi tilgang til de avidentifiserte individuelle dataene på pasientnivå i et godkjent sponset verktøy.
Signert datadelingsavtale (ikke-omsettelig kontrakt for dataaksessors) må være på plass før du får tilgang til forespurt informasjon.
I tillegg må alle brukere godta vilkårene og betingelsene til SAS MSE for å få tilgang.
For ytterligere detaljer, vennligst se Disclosure Statements på https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .