Evaluación de seguridad, tolerabilidad, inmunogenicidad y farmacocinética de AZD3427

Criterios de inclusión:

• La Parte A incluirá hombres sanos y mujeres no embarazadas, no lactantes y sin potencial fértil con un índice de masa corporal (IMC) de 18-30 kg/m^2 y un peso de 55-100 kg. Una cohorte requerirá que los participantes sean descendientes de japoneses.
• La Parte B incluirá a hombres y mujeres no embarazadas, no lactantes y sin capacidad de procrear
• Los participantes tienen un IMC de 18-40 kg/m^2 y un peso de 55-136 kg
• Participantes con un diagnóstico de IC en estadio C Clase I-III de la New York Heart Association (NYHA) en tratamiento médico estable durante al menos 12 semanas
• Los participantes con diagnóstico de ICFER se definirán como aquellos con FE ≤ 40 % e IC con FE ≥ 41 %
• Participantes con prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) > 125 pg/mL o BNP > 35 pg/mL (46)

Criterio de exclusión:

Tanto la Parte A como la Parte B excluirán a los participantes con cualquiera de los siguientes:

• Cualquier enfermedad clínicamente importante, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración del fármaco del estudio o procedimiento quirúrgico planificado antes de la finalización del estudio.
• Antecedentes de aneurismas vasculares y del ventrículo izquierdo o disecciones previas
• Cualquier historial de hiperlaxitud articular, síndrome de Marfan o cualquier trastorno del tejido conectivo
• Signos y síntomas clínicos consistentes con la enfermedad por coronavirus-19 o infección confirmada en las últimas 4 semanas
• Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, según lo juzgue el investigador, o antecedentes de dispositivos de inyección de hipersensibilidad o a medicamentos con una estructura química o clase similar a AZD3427 o cualquier componente de AZD3427

Además, la Parte A excluirá a los participantes con cualquiera de los siguientes:

• Alanina Aminotransferasa (ALT) > Límite superior de lo normal (LSN)
• Aspartato Aminotransferasa (AST) > LSN
• Bilirrubina total > ULN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert)
• Creatinina > LSN
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) <límite inferior normal (LLN)
• Hemoglobina <LLN
• QTcF prolongado > 450 m
• QTcF acortado < 340 ms
• Antecedentes familiares de síndrome de QT largo
• Acortamiento del intervalo PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms pero < 120 ms es aceptable si no hay evidencia de preexcitación ventricular)
• Prolongación del intervalo PR (PQ) (> 240 ms) Segundo intermitente (el bloqueo de Wenckebach durante el sueño no es exclusivo) o bloqueo auriculoventricular (AV) de tercer grado, o disociación AV
• Bloqueo completo de rama del haz persistente o intermitente, bloqueo incompleto de rama del haz de His o retraso de la conducción intraventricular con QRS > 110 ms. Los participantes con QRS > 110 ms pero < 115 ms son aceptables si no hay evidencia de, por ejemplo, hipertrofia ventricular o preexcitación.

Además, la Parte B excluirá a los participantes con cualquiera de los siguientes:

• Fibrilación o aleteo auricular ocurrido en el último año
• Arritmias ventriculares clínicamente significativas en tratamiento
• Bloqueo AV de alto grado II-III o disfunción del nodo sinusal
• Marcapasos permanente implantado o desfibrilador cardioversor implantable para el cual el participante depende del marcapasos
• Enfermedad grave del corazón valvular del lado derecho; regurgitación mitral severa; estenosis mitral moderada o grave, insuficiencia aórtica grave y estenosis aórtica leve, moderada o grave
• Otras condiciones en las que la terapia vasodilatadora puede estar contraindicada (miocardiopatía hipertrófica obstructiva y miocardiopatía restrictiva)
• Cardiopatía congénita
• NYHA HF Clase IV
• Ocurrencia en los últimos 6 meses de síndrome coronario agudo, intervención coronaria percutánea, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, hospitalización por IC; antecedentes o sospecha de amiloidosis cardíaca
• ALT > 1,5 × LSN
• AST > 1,5 × LSN
• Bilirrubina total > ULN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert)
• Deterioro de la función renal, definida como eGFR < 30 ml/min/1,73 m^2 evaluado por la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica
• WBC <LLN
• Hemoglobina < 10g/L
• Prolongación del intervalo PR (PQ) (> 220 ms)
• Participantes con BBB persistente y QRS (intervalo de ECG medido desde el inicio del complejo QRS hasta el punto J) duración > 130 ms. Participantes con retraso de la conducción intraventricular y duración del QRS < 130 ms