Bedömning av säkerhet, tolerabilitet, immunogenicitet och farmakokinetik för AZD3427
19 oktober 2022 uppdaterad av: AstraZeneca
En fas Ia/b randomiserad, enkelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, immunogenicitet och farmakokinetik för enstaka stigande doser av AZD3427 hos friska frivilliga och flera stigande doser av AZD3427 hos patienter med hjärtsvikt och HFrEF (HFrEF) Med EF ≥ 41 %)
Denna förstagångsstudie (FTIH) kommer att genomföras för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik (PK), farmakodynamik (PD) och immunogenicitet hos engångsdoser av AZD3427 hos friska frivilliga och multipla doser av AZD3427 hos patienter med hjärtsvikt (HF).
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Detta är en multicenterstudie med singel- och multipla stigande doser (SAD och MAD).
Del A (SAD) kommer att inkludera 7 kohorter (8 friska frivilliga i varje kohort) och kommer att randomiseras till AZD3427 eller placebo, i förhållandet 6:2. En kohort kommer helt att inkludera deltagare av japansk härkomst.
Del B (MAD) kommer att inkludera 6 kohorter (8 hjärtsviktspatienter i varje kohort) och kommer att randomiseras till AZD3427 eller placebo i förhållandet 6:2. Av dessa kommer 3 kohorter att innehålla deltagare med hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion [HFrEF] och de övriga 3 kohorterna kommer att bestå av deltagare med hjärtsvikt med HF med ejektionsfraktion (EF) ≥ 41%. Det kommer att finnas en maximal screeningperiod på 27 dagar. Deltagare i del A och B kommer att genomgå studieläkemedelsadministration på dag 1. Dessutom kommer deltagare i del B att återvända för 4 ytterligare doser på dag 8, 15, 22 och 29. Deltagarna kommer att följas i minst 50 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
105
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
Arkansas
-
Little Rock, Arkansas, Förenta staterna, 72204
- Research Site
-
-
California
-
Glendale, California, Förenta staterna, 91206
- Research Site
-
-
Florida
-
Daytona Beach, Florida, Förenta staterna, 32117
- Research Site
-
Doral, Florida, Förenta staterna, 33166
- Research Site
-
Hallandale Beach, Florida, Förenta staterna, 33009
- Research Site
-
Jacksonville, Florida, Förenta staterna, 32216
- Research Site
-
-
Kentucky
-
Owensboro, Kentucky, Förenta staterna, 42303
- Research Site
-
-
Maryland
-
Brooklyn, Maryland, Förenta staterna, 21225
- Research Site
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Förenta staterna, 48202
- Research Site
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- Research Site
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år till 75 år (Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Del A kommer att inkludera friska män och icke-gravida, icke ammande kvinnor som inte är fertila med ett kroppsmassaindex (BMI) på 18-30 kg/m^2 och en vikt på 55-100 kg. En kohort kräver att deltagarna är av japansk härkomst
- Del B kommer att inkludera män och icke-gravida, icke ammande kvinnor som inte är fertila
- Deltagarna har ett BMI på 18-40 kg/m^2 och en vikt på 55-136 kg
- Deltagare med en diagnos av stadium C HF New York Heart Association (NYHA) klass I-III på stabil medicinsk terapi i minst 12 veckor
- Deltagare med diagnosen HFrEF kommer att definieras som de med EF ≤ 40 % och HF med EF ≥ 41 %
- Deltagare antingen med N-terminalt prohormon av hjärnans natriuretiska peptid (NT-proBNP) > 125 pg/mL eller BNP > 35 pg/ml (46)
Exklusions kriterier:
Både del A och del B kommer att utesluta deltagare med något av följande:
- Alla kliniskt viktiga sjukdomar, medicinska/kirurgiska ingrepp eller trauma inom 4 veckor efter den första administreringen av studieläkemedlet eller planerat kirurgiskt ingrepp innan studien avslutades
- Historik av vaskulära och vänsterkammaraneurysm eller tidigare dissektioner
- Någon historia av ledöverrörlighet, Marfans syndrom eller någon bindvävsstörning
- Kliniska tecken och symtom som överensstämmer med Coronavirus sjukdom-19 eller bekräftad infektion under de senaste 4 veckorna
- Historik med allvarlig allergi/överkänslighet eller pågående kliniskt viktig allergi/överkänslighet, enligt bedömningen av utredaren, eller historia av överkänslighetsinjektionsanordningar eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD3427 eller någon komponent i AZD3427
Dessutom kommer del A att utesluta deltagare med något av följande:
- Alanine Aminotransferase (ALT) > Övre normalgräns (ULN)
- Aspartataminotransferas (AST) > ULN
- Totalt bilirubin > ULN (såvida det inte beror på Gilberts syndrom)
- Kreatinin > ULN
- Antal vita blodkroppar (WBC) < Nedre normalgräns (LLN)
- Hemoglobin < LLN
- Förlängd QTcF > 450 m
- Förkortad QTcF < 340 ms
- Familjehistoria med långt QT-syndrom
- PR (PQ) intervallförkortning < 120 ms (PR > 110 ms men < 120 ms är acceptabelt om det inte finns några tecken på ventrikulär pre-excitation)
- PR (PQ) intervallförlängning (> 240 ms) intermittent sekund (Wenckebach-blockering under sömn är inte exklusiv) eller tredje gradens atrioventrikulärt (AV) block, eller AV-dissociation
- Ihållande eller intermittent komplett grenblock, ofullständigt grenblock eller intraventrikulär ledningsfördröjning med QRS > 110 ms. Deltagare med QRS > 110 ms men < 115 ms är acceptabla om det inte finns några tecken på t.ex. ventrikulär hypertrofi eller pre-excitation
Dessutom kommer del B att utesluta deltagare med något av följande:
- Förmaksflimmer eller fladder som inträffat under det senaste året
- Kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier under behandling
- Höggradig AV-block II-III eller sinusknutedysfunktion
- Implanterad permanent pacemaker eller implanterbar cardioverter defibrillator för vilken deltagaren är pacingberoende
- Allvarlig högersidig valvulär hjärtsjukdom; allvarlig mitralisuppstötning; måttlig eller svår mitralisstenos, svår aortastenos och mild, måttlig eller svår aortastenos
- Andra tillstånd där vasodilaterande behandling kan vara kontraindicerad (hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati och restriktiv kardiomyopati)
- Medfödd hjärtsjukdom
- NYHA HF klass IV
- Förekomst under de senaste 6 månaderna av akut koronarsyndrom, perkutan koronar intervention, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack, HF-sjukhusinläggning; historia eller misstanke om hjärtamyloidos
- ALT > 1,5 × ULN
- AST > 1,5 × ULN
- Totalt bilirubin > ULN (såvida det inte beror på Gilberts syndrom)
- Nedsatt njurfunktion, definierad som eGFR < 30 ml/min/1,73 m^2 bedömd av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-ekvationen
- WBC < LLN
- Hemoglobin < 10g/L
- PR (PQ) intervallförlängning (> 220 ms)
- Deltagare med ihållande BBB och QRS (EKG-intervall mätt från början av QRS-komplexet till J-punkten) varaktighet > 130 ms. Deltagare med intraventrikulär överledningsfördröjning och QRS-duration < 130 ms
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Dubbel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: AZD3427: Kohort 1a
Deltagarna kommer att få engångsdos A av AZD3427 på dag 1.
|
Deltagarna kommer att få SC- eller IV-doser av AZD3427 enligt armen de är randomiserade.
|
|
Experimentell: AZD3427: Kohort 2a
Deltagarna kommer att få singel SC dos B av AZD3427 på dag 1.
|
Deltagarna kommer att få SC- eller IV-doser av AZD3427 enligt armen de är randomiserade.
|
|
Experimentell: AZD3427: Kohort 3a
Deltagarna kommer att få singel SC dos C av AZD3427 på dag 1.
|
Deltagarna kommer att få SC- eller IV-doser av AZD3427 enligt armen de är randomiserade.
|
|
Experimentell: AZD3427: Kohort 4a
Deltagarna kommer att få singel SC dos D av AZD3427 på dag 1.
|
Deltagarna kommer att få SC- eller IV-doser av AZD3427 enligt armen de är randomiserade.
|
|
Experimentell: AZD3427: Kohort 5a
Deltagarna kommer att få engångsdos E av AZD3427 på dag 1.
|
Deltagarna kommer att få SC- eller IV-doser av AZD3427 enligt armen de är randomiserade.
|
|
Experimentell: AZD3427: Kohort 6a
Deltagare av japansk härkomst kommer att få en enkel SC-dos som förväntas vara lika med den högsta dosen av AZD3427 i de globala kohorterna på dag 1.
|
Deltagarna kommer att få SC- eller IV-doser av AZD3427 enligt armen de är randomiserade.
|
|
Experimentell: AZD3427: Kohort 7a
Deltagarna kommer att få en enkel SC-dos F av AZD3427 på dag 1
|
Deltagarna kommer att få SC- eller IV-doser av AZD3427 enligt armen de är randomiserade.
|
|
Placebo-jämförare: Del A: Placebo
Deltagarna kommer att få en enkel SC- eller IV-dos av placebo matchad till AZD3427 på dag 1.
|
Deltagarna kommer att få SC- eller IV-dos av placebo matchad till AZD3427 enligt den arm som de är randomiserade.
|
|
Experimentell: AZD3427: Kohort 1b
Deltagare med HFrEF kommer att få SC-dos A på AZD3427 på dagarna 1, 8, 15, 22 och 29.
|
Deltagarna kommer att få SC- eller IV-doser av AZD3427 enligt armen de är randomiserade.
|
|
Experimentell: AZD3427: Kohort 2b
Deltagare med HF med EF ≥ 41 % kommer att få SC-dos A på AZD3427 på dagarna 1, 8, 15, 22 och 29.
|
Deltagarna kommer att få SC- eller IV-doser av AZD3427 enligt armen de är randomiserade.
|
|
Experimentell: AZD3427: Kohort 3b
Deltagare med HFrEF kommer att få SC-dos B av AZD3427 på dagarna 1, 8, 15, 22 och 29.
|
Deltagarna kommer att få SC- eller IV-doser av AZD3427 enligt armen de är randomiserade.
|
|
Experimentell: AZD3427: Kohort 4b
Deltagare med HF med EF ≥ 41 % kommer att få SC-dos B av AZD3427 på dagarna 1, 8, 15, 22 och 29.
|
Deltagarna kommer att få SC- eller IV-doser av AZD3427 enligt armen de är randomiserade.
|
|
Experimentell: AZD3427: Kohort 5b
Deltagare med HFrEF kommer att få SC-dos C av AZD3427 på dagarna 1, 8, 15, 22 och 29.
|
Deltagarna kommer att få SC- eller IV-doser av AZD3427 enligt armen de är randomiserade.
|
|
Experimentell: AZD3427: Kohort 6b
Deltagare med HF med EF ≥ 41 % kommer att få SC-dos C av AZD3427 på dagarna 1, 8, 15, 22 och 29.
|
Deltagarna kommer att få SC- eller IV-doser av AZD3427 enligt armen de är randomiserade.
|
|
Placebo-jämförare: Del B: Placebo
Deltagare med HFrEF eller HF med EF ≥ 41 % kommer att få SC-dos av placebo matchad till AZD3427 på dagarna 1, 8, 15, 22 och 29.
|
Deltagarna kommer att få SC- eller IV-dos av placebo matchad till AZD3427 enligt den arm som de är randomiserade.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal deltagare som upplever negativa händelser och allvarliga negativa händelser
Tidsram: Del A: Dag 1 till dag 50 eller tidig avslutningsbesök (E/T); Del B: Dag 1 till dag 78 eller E/T
|
Bedömning av säkerheten och tolerabiliteten för enstaka och multipla stigande doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 till dag 50 eller tidig avslutningsbesök (E/T); Del B: Dag 1 till dag 78 eller E/T
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Maximal observerad serum (topp) läkemedelskoncentration (Cmax) av AZD3427
Tidsram: Del A: Dag 1 (före dos och 10 minuter [endast för kohort 5a], 4 timmar och 12 timmar efter dos och dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 och dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (före och efter dos), dag 8, 15, 22 och 29 (före dos); och dag 2, 3, 32, 57, 71 och 78 eller E/T
|
Utvärdering av PK för enstaka och multipla stigande doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (före dos och 10 minuter [endast för kohort 5a], 4 timmar och 12 timmar efter dos och dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 och dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (före och efter dos), dag 8, 15, 22 och 29 (före dos); och dag 2, 3, 32, 57, 71 och 78 eller E/T
|
|
Area under serumkoncentration-tidskurvan från noll till den sista kvantifierbara koncentrationen (AUClast)
Tidsram: Del A: Dag 1 (före dos och 10 minuter [endast för kohort 5a], 4 timmar och 12 timmar efter dos och dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 och dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (före och efter dos), dag 8, 15, 22 och 29 (före dos); och dag 2, 3, 32, 57, 71 och 78 eller E/T
|
Utvärdering av PK för enstaka och multipla stigande doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (före dos och 10 minuter [endast för kohort 5a], 4 timmar och 12 timmar efter dos och dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 och dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (före och efter dos), dag 8, 15, 22 och 29 (före dos); och dag 2, 3, 32, 57, 71 och 78 eller E/T
|
|
Area Under Serum Concentration-Time Curve From Noll to Infinity (AUCinf)
Tidsram: Del A: Dag 1 (före dos och 10 minuter [endast för kohort 5a], 4 timmar och 12 timmar efter dos och dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 och dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (före och efter dos), dag 8, 15, 22 och 29 (före dos); och dag 2, 3, 32, 57, 71 och 78 eller E/T
|
Utvärdering av PK för enstaka och multipla stigande doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (före dos och 10 minuter [endast för kohort 5a], 4 timmar och 12 timmar efter dos och dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 och dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (före och efter dos), dag 8, 15, 22 och 29 (före dos); och dag 2, 3, 32, 57, 71 och 78 eller E/T
|
|
Area under serumkoncentration-tidskurvan från noll till 168 timmar efter administrering (AUC0-168)
Tidsram: Del A: Dag 1 (före dos och 10 minuter [endast för kohort 5a], 4 timmar och 12 timmar efter dos och dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 och dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (före och efter dos), dag 8, 15, 22 och 29 (före dos); och dag 2, 3, 32, 57, 71 och 78 eller E/T
|
Utvärdering av PK för enstaka och multipla stigande doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (före dos och 10 minuter [endast för kohort 5a], 4 timmar och 12 timmar efter dos och dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 och dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (före och efter dos), dag 8, 15, 22 och 29 (före dos); och dag 2, 3, 32, 57, 71 och 78 eller E/T
|
|
Tid att nå topp eller maximal observerad koncentration eller respons efter läkemedelsadministrering (tmax)
Tidsram: Del A: Dag 1 (före dos och 10 minuter [endast för kohort 5a], 4 timmar och 12 timmar efter dos och dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 och dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (före och efter dos), dag 8, 15, 22 och 29 (före dos); och dag 2, 3, 32, 57, 71 och 78 eller E/T
|
Utvärdering av PK för enstaka och multipla stigande doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (före dos och 10 minuter [endast för kohort 5a], 4 timmar och 12 timmar efter dos och dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 och dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (före och efter dos), dag 8, 15, 22 och 29 (före dos); och dag 2, 3, 32, 57, 71 och 78 eller E/T
|
|
Halveringstid associerad med terminallutning (λz) för en semilogaritmisk koncentrationstidskurva (t½λz)
Tidsram: Del A: Dag 1 (före dos och 10 minuter [endast för kohort 5a], 4 timmar och 12 timmar efter dos och dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 och dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (före och efter dos), dag 8, 15, 22 och 29 (före dos); och dag 2, 3, 32, 57, 71 och 78 eller E/T
|
Utvärdering av PK för enstaka och multipla stigande doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (före dos och 10 minuter [endast för kohort 5a], 4 timmar och 12 timmar efter dos och dag 2, 3, 5, 8, 15, 29 och dag 50 eller E/T ; del B: Dag 1 (före och efter dos), dag 8, 15, 22 och 29 (före dos); och dag 2, 3, 32, 57, 71 och 78 eller E/T
|
|
Antal deltagare som testar positivt för närvaron av anti-drogantikroppar (ADA) och neutraliserande antikroppar (NAb) mot AZD3427
Tidsram: Del A: Dag 1 (fördos), Dag 15, 29 och 50 eller E/T; Del B: Dag 1, 15, 29 (fördos), Dag 57 och 78 eller E/T
|
Utvärdering av immunogeniciteten av enstaka och multipla stigande doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (fördos), Dag 15, 29 och 50 eller E/T; Del B: Dag 1, 15, 29 (fördos), Dag 57 och 78 eller E/T
|
|
Utvärdering av positiv anti-läkemedelsantikroppstiter
Tidsram: Del A: Dag 1 (fördos), Dag 15, 29 och 50 eller E/T; Del B: Dag 1, 15, 29 (fördos), Dag 57 och 78 eller E/T
|
Utvärdering av immunogeniciteten av enstaka och multipla stigande doser av AZD3427.
|
Del A: Dag 1 (fördos), Dag 15, 29 och 50 eller E/T; Del B: Dag 1, 15, 29 (fördos), Dag 57 och 78 eller E/T
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Ronald Goldwater, MD, Parexel Early Phase Clinical Unit (Baltimore), Harbor Hospital, 3001 S. Hanover St., Baltimore, MD 21225, United States of America (USA)
- Huvudutredare: David Lanfear, MD, Henry Ford Hospital, USA, MI
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
17 november 2020
Primärt slutförande (Faktisk)
14 september 2022
Avslutad studie (Faktisk)
14 september 2022
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
27 oktober 2020
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
13 november 2020
Första postat (Faktisk)
16 november 2020
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
20 oktober 2022
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
19 oktober 2022
Senast verifierad
1 oktober 2022
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- D8330C00001
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Ja
IPD-planbeskrivning
Kvalificerade forskare kan begära tillgång till anonymiserade individuella data på patientnivå från AstraZeneca-gruppen av företag sponsrade kliniska prövningar via förfrågningsportalen. Alla förfrågningar kommer att utvärderas enligt åtagandet för AZ-avslöjande:
https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Ja, indikerar att AZ accepterar förfrågningar om IPD, men det betyder inte att alla förfrågningar kommer att delas.
Tidsram för IPD-delning
AstraZeneca kommer att uppfylla eller överträffa datatillgängligheten enligt de åtaganden som gjorts enligt EFPIA Pharmas principer för datadelning.
För detaljer om våra tidslinjer, vänligen hänvisa till vårt avslöjandeåtagande på https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Kriterier för IPD Sharing Access
När en begäran har godkänts kommer AstraZeneca att ge tillgång till de avidentifierade individuella data på patientnivå i ett godkänt sponsrat verktyg.
Undertecknat avtal om datadelning (icke förhandlingsbart avtal för dataåtkomst) måste finnas på plats innan du får åtkomst till begärd information.
Dessutom måste alla användare acceptera villkoren för SAS MSE för att få åtkomst.
För ytterligare information, vänligen granska Disclosure Statements på https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Ja
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .