Оценка безопасности, переносимости, иммуногенности и фармакокинетики AZD3427

Критерии включения:

• Часть A будет включать здоровых мужчин и небеременных, некормящих женщин, не имеющих детородного потенциала, с индексом массы тела (ИМТ) 18-30 кг/м^2 и весом 55-100 кг. Одна когорта потребует, чтобы участники были японского происхождения
• Часть B будет включать мужчин и небеременных, некормящих женщин, не способных к деторождению.
• Участники имеют ИМТ 18-40 кг/м^2 и вес 55-136 кг.
• Участники с диагнозом СН стадии C Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса I-III, получающие стабильную медикаментозную терапию в течение не менее 12 недель.
• Участники с диагнозом СН-нФВ будут определены как лица с ФВ ≤ 40% и СН с ФВ ≥ 41%.
• Участники с N-концевым прогормоном натрийуретического пептида мозга (NT-proBNP) > 125 пг/мл или BNP > 35 пг/мл (46)

Критерий исключения:

Как в части A, так и в части B будут исключены участники с любым из следующего:

• Любое клинически значимое заболевание, медицинская/хирургическая процедура или травма в течение 4 недель после первого введения исследуемого препарата или запланированной хирургической процедуры до завершения исследования.
• Аневризма сосудов и левого желудочка в анамнезе или расслоения в анамнезе
• Любая гипермобильность суставов, синдром Марфана или любое заболевание соединительной ткани в анамнезе.
• Клинические признаки и симптомы, соответствующие коронавирусной болезни-19 или подтвержденной инфекции в течение последних 4 недель.
• Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или постоянная клинически значимая аллергия/гиперчувствительность, по оценке исследователя, или гиперчувствительность в анамнезе к инъекционным устройствам или к препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD3427, или любому компоненту AZD3427

Кроме того, в части A будут исключены участники с любым из следующих признаков:

• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) > Верхний предел нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) > ВГН
• Общий билирубин > ВГН (за исключением синдрома Жильбера)
• Креатинин > ВГН
• Количество лейкоцитов (WBC) < нижней границы нормы (LLN)
• Гемоглобин < НГН
• Длительный QTcF > 450 м
• Укороченный QTcF < 340 мс
• Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
• Укорочение интервала PR (PQ) < 120 мс (PR > 110 мс, но < 120 мс допустимо, если нет признаков преждевременного возбуждения желудочков)
• удлинение интервала PR (PQ) (> 240 мс), перемежающаяся секундная блокада (блок Венкебаха во сне не является исключительным) или атриовентрикулярная (АВ) блокада третьей степени, или АВ-диссоциация
• Стойкая или перемежающаяся полная блокада ножек пучка Гиса, неполная блокада ножек пучка Гиса или задержка внутрижелудочкового проведения с QRS > 110 мс. Участники с QRS> 110 мс, но < 115 мс приемлемы, если нет признаков, например, гипертрофии желудочков или преждевременного возбуждения.

Кроме того, из части B исключаются участники с любым из следующих признаков:

• Мерцательная аритмия или трепетание предсердий, возникшие в прошлом году
• Клинически значимые желудочковые аритмии на фоне лечения
• АВ блокада II-III степени высокой степени или дисфункция синусового узла
• Имплантированный постоянный кардиостимулятор или имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, от которых участник зависит от кардиостимуляции
• тяжелые правосторонние пороки сердца; тяжелая митральная недостаточность; умеренный или тяжелый митральный стеноз, тяжелая аортальная регургитация и легкий, умеренный или тяжелый аортальный стеноз
• Другие состояния, при которых сосудорасширяющая терапия может быть противопоказана (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и рестриктивная кардиомиопатия)
• Врожденный порок сердца
• NYHA ВЧ класс IV
• Возникновение в течение последних 6 мес острого коронарного синдрома, чрескожного коронарного вмешательства, нарушения мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки, госпитализации по поводу СН; История или подозрение на амилоидоз сердца
• АЛТ > 1,5 × ВГН
• АСТ > 1,5 × ВГН
• Общий билирубин > ВГН (за исключением синдрома Жильбера)
• Нарушение функции почек, определяемое как рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м^2 оценивается по уравнению сотрудничества в области эпидемиологии хронических заболеваний почек
• лейкоцитов < LLN
• Гемоглобин < 10 г/л
• Удлинение интервала PR (PQ) (> 220 мс)
• Участники с персистирующей BBB и QRS (интервал ЭКГ измеряется от начала комплекса QRS до точки J) продолжительностью> 130 мс. Участники с задержкой внутрижелудочкового проведения и продолжительностью QRS <130 мс