Valutazione di sicurezza, tollerabilità, immunogenicità e farmacocinetica di AZD3427

Criterio di inclusione:

• La Parte A includerà uomini sani e femmine non gravide e non in allattamento, potenzialmente non fertili, con un indice di massa corporea (BMI) di 18-30 kg/m^2 e un peso di 55-100 kg. Una coorte richiederà che i partecipanti siano di origine giapponese
• La parte B includerà uomini e donne non gravide e non in allattamento potenzialmente non fertili
• I partecipanti hanno un BMI di 18-40 kg/m^2 e un peso di 55-136 kg
• - Partecipanti con diagnosi di HF in stadio C Classe I-III della New York Heart Association (NYHA) in terapia medica stabile per almeno 12 settimane
• I partecipanti con diagnosi di HFrEF saranno definiti come quelli con EF ≤ 40% e HF con EF ≥ 41%
• Partecipanti con proormone N-terminale del peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP) > 125 pg/mL o BNP > 35 pg/mL (46)

Criteri di esclusione:

Sia la Parte A che la Parte B escluderanno i partecipanti con una delle seguenti condizioni:

• Qualsiasi malattia clinicamente importante, procedura medica/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione del farmaco in studio o procedura chirurgica pianificata prima del completamento dello studio
• Storia di aneurismi vascolari e del ventricolo sinistro o precedenti dissezioni
• Qualsiasi storia di ipermobilità articolare, sindrome di Marfan o qualsiasi disturbo del tessuto connettivo
• Segni e sintomi clinici coerenti con la malattia da Coronavirus-19 o infezione confermata nelle ultime 4 settimane
• Anamnesi di allergia/ipersensibilità grave o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, secondo il giudizio dello sperimentatore, o anamnesi di dispositivi per iniezione di ipersensibilità o farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD3427 o qualsiasi componente di AZD3427

Inoltre, la Parte A escluderà i partecipanti con una delle seguenti condizioni:

• Alanina aminotransferasi (ALT) > Limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) > ULN
• Bilirubina totale > ULN (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert)
• Creatinina > ULN
• Conta dei globuli bianchi (WBC) < Limite inferiore della norma (LLN)
• Emoglobina < LLN
• QTcF prolungato > 450 m
• QTcF accorciato < 340 ms
• Storia familiare di sindrome del QT lungo
• Accorciamento dell'intervallo PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms ma < 120 ms è accettabile se non vi è evidenza di preeccitazione ventricolare)
• Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) (> 240 ms) secondo intermittente (il blocco di Wenckebach durante il sonno non è esclusivo) o blocco atrioventricolare (AV) di terzo grado o dissociazione AV
• Blocco di branca completo persistente o intermittente, blocco di branca incompleto o ritardo di conduzione intraventricolare con QRS > 110 ms. I partecipanti con QRS > 110 ms ma < 115 ms sono accettabili se non vi è evidenza, ad esempio, di ipertrofia ventricolare o preeccitazione

Inoltre, la Parte B escluderà i partecipanti con una delle seguenti condizioni:

• Fibrillazione o flutter atriale verificatisi nell'ultimo anno
• Aritmie ventricolari clinicamente significative in trattamento
• Blocco AV di alto grado II-III o disfunzione del nodo del seno
• Pacemaker permanente impiantato o defibrillatore cardioverter impiantabile per il quale il partecipante è dipendente dal ritmo
• Grave cardiopatia valvolare del lato destro; grave rigurgito mitralico; stenosi mitralica moderata o grave, grave rigurgito aortico e stenosi aortica lieve, moderata o grave
• Altre condizioni in cui la terapia vasodilatatoria può essere controindicata (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e cardiomiopatia restrittiva)
• Cardiopatia congenita
• NYHA HF Classe IV
• Occorrenza negli ultimi 6 mesi di sindrome coronarica acuta, intervento coronarico percutaneo, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, ricovero per scompenso cardiaco; anamnesi o sospetto di amiloidosi cardiaca
• ALT > 1,5 × ULN
• AST > 1,5 × ULN
• Bilirubina totale > ULN (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert)
• Funzionalità renale compromessa, definita come eGFR < 30 ml/min/1,73 m^2 valutata dall'equazione della collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica
• GB <LLN
• Emoglobina < 10 g/L
• Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) (> 220 ms)
• - Partecipanti con BBB e QRS persistenti (intervallo ECG misurato dall'inizio del complesso QRS al punto J) durata > 130 ms. - Partecipanti con ritardo di conduzione intraventricolare e durata del QRS <130 ms