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Régénération dans la myélopathie dégénérative cervicale (RECEDE)

24 décembre 2021 mis à jour par: Mark R Kotter, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Régénération dans la myélopathie dégénérative cervicale - un essai multicentrique, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo évaluant l'efficacité de l'ibudilast en tant que traitement adjuvant à la chirurgie décompressive de la myélopathie cervicale dégénérative

Dégénérative (arthrite d'usure de la colonne vertébrale) Cervicale (concernant le cou) La myélopathie (lésion de la moelle épinière), DCM, est le trouble de la moelle épinière le plus courant à l'âge adulte. Dans le DCM, l'arthrite de la colonne vertébrale provoque une compression de la moelle épinière.

Les symptômes du DCM sont souvent confondus avec les conséquences naturelles du vieillissement, notamment les mains engourdies et maladroites, la perte de coordination, le déséquilibre, les problèmes de vessie et d'intestin. La faiblesse peut évoluer vers une paralysie sévère. Chaque année, environ 4 personnes sur 100 000 subissent une intervention chirurgicale pour DCM ; cependant, on pense que beaucoup plus de personnes souffrent de DCM.

Le traitement principal du DCM est la chirurgie. Le but de la chirurgie est de créer de l'espace et de supprimer la compression de la moelle épinière. Ceci est connu pour prévenir d'autres blessures. Malheureusement, les améliorations post-opératoires sont souvent incomplètes et de nombreux patients restent gravement handicapés. L'amélioration des résultats après la chirurgie représente un important besoin clinique non satisfait.

Les résultats cliniques et précliniques indiquent que le médicament Ibudilast peut stimuler les processus neuroprotecteurs et régénératifs dans la moelle épinière. L'ibudilast est bien toléré et utilisé pour traiter l'asthme et les étourdissements post-AVC au Japon et est actuellement à l'étude pour une utilisation dans le traitement d'autres maladies neurologiques.

Cette étude examinera si l'administration orale quotidienne d'Ibudilast pendant un maximum de 34 semaines peut améliorer la fonction de la main, la force, l'équilibre, les problèmes urinaires et réduire la douleur.

L'étude sera initialement menée sur trois sites au Royaume-Uni, avec d'autres sites ajoutés si nécessaire. Les personnes âgées de 18 à 80 ans, diagnostiquées avec DCM et devant subir une opération pour la première fois seront invitées à participer à l'essai. L'étude comportera des questionnaires pour les patients et des évaluations cliniques avant la chirurgie, peu de temps après la chirurgie et 3, 6 et 12 mois après la chirurgie. De plus, les patients subiront des examens IRM avant l'opération et à 6 mois après l'opération pour déterminer si le traitement a réussi.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le DCM est une maladie courante et invalidante. C'est aussi une cause majeure de troubles de la marche et de déséquilibre chez les personnes âgées. Par conséquent, le DCM contribue à réduire la mobilité et la fragilité. Le NHS England reconnaît 1) la réduction de la mortalité prématurée et 2) l'amélioration de la qualité de vie des personnes atteintes de maladies de longue durée comme étant importantes. Les patients DCM sont à risque de chutes récurrentes, ce qui est une préoccupation majeure. En fait, une étude portant sur des patients souffrant de fractures de la hanche a démontré que 25 % des patients souffraient de DCM non diagnostiqué. La décompression chirurgicale est la seule forme de traitement à l'heure actuelle. Il est démontré qu'il arrête la progression de la maladie. Cependant la récupération neurologique après chirurgie est souvent décevante. Il n'existe aucun traitement médicamenteux approuvé pour le DCM. L'atténuation de l'invalidité à long terme causée par le DCM représente un besoin clinique non satisfait. La récupération de la fonction de la jambe et du bras, ainsi qu'une amélioration de la douleur sont les priorités de récupération du patient.

Dans le DCM, la pression mécanique exercée sur la moelle épinière provoque une perte progressive des cellules nerveuses et de leurs processus ainsi que la perte des gaines de myéline, les couches isolantes de neurones formées par les oligodendrocytes. La décompression chirurgicale peut stopper la progression de la maladie, mais la réparation naturelle de la moelle épinière est limitée. Des études précliniques ont démontré que l'inhibition de la PDE4 est capable de stimuler une réponse régénérative, susceptible de bénéficier au DCM : remyélinisation et plasticité axonale. Des études cliniques utilisant l'Ibudilast, un inhibiteur de la phosphodiestérase 4, ont démontré des effets bénéfiques dans la sclérose en plaques. Les effets bénéfiques observés sont susceptibles de refléter les effets inducteurs de régénération et neuroprotecteurs de l'ibudilast dans le SNC humain.

L'essai proposé est le premier traitement régénératif pour le DCM, et potentiellement le premier traitement régénératif à base de médicaments pour les maladies neurochirurgicales. Il marquera une étape importante en ce qui concerne la traduction des résultats précliniques dans un cadre clinique. Les questions de recherche ont été conçues pour :

  • Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'Ibudilast chez les patients subissant une intervention chirurgicale pour DCM
  • Évaluer l'efficacité du traitement par Ibudilast chez les patients subissant une intervention chirurgicale pour DCM

  • Étudier les mécanismes de la maladie en utilisant

    • Techniques d'imagerie avancées, y compris l'IRM
    • Analyse de la marche

  • Explorer le rôle de nouvelles mesures de résultats cliniques pour les études portant sur le DCM

    • Échelles cliniques
  • Informer la conception des futurs essais de médicaments à utiliser dans le DCM
  • Enquêter sur l'impact du DCM sur les soignants

L'hypothèse suivante sera abordée : L'ibudilast améliore la récupération suite à une décompression chirurgicale d'une myélopathie cervicale dégénérative.

RECEDE-Myelopathy est un essai multicentrique, en double aveugle, randomisé de phase III, contrôlé par placebo, évaluant l'utilisation de l'Ibudilast comme traitement adjuvant à la chirurgie décompressive pour le DCM impliquant jusqu'à 10 sites britanniques. Au total, 362 participants seront recrutés.

Chaque participant sera à l'essai pendant environ 15 mois (± 21 jours). Il y a un intervalle maximum d'une semaine entre le dépistage et la randomisation et un intervalle maximum d'une semaine entre la randomisation et le début du traitement. Le traitement par Ibudilast commencera dans les 10 semaines précédant la chirurgie et se poursuivra jusqu'à 24 semaines après la chirurgie. Le traitement sera interrompu 5 jours avant l'intervention chirurgicale et repris à la dose maximale précédente dès que possible deux jours après l'intervention. Les participants prendront Ibudilast pendant un maximum de 34 semaines ; dans le cas où la chirurgie est retardée au-delà de 10 semaines, le traitement post-opératoire sera raccourci en conséquence pour conserver la période de traitement maximale de 34 semaines. Les participants seront suivis pendant un maximum de 12 mois après la chirurgie.

L'essai vise à se dérouler en parallèle des soins cliniques standard. La seule différence entre le parcours d'essai et le parcours standard du NHS est l'ajout d'une cure d'Ibudilast ou de placebo, et le suivi supplémentaire. Le DCM est généralement géré en ambulatoire. Les patients sont référés à un chirurgien pour évaluation et prise en charge. Les patients ont souvent déjà un diagnostic. Parfois, un professionnel paramédical pose un diagnostic aigu et le jour même, une référence « d'urgence » est faite au centre rachidien régional. À l'occasion, une telle situation suppose une intervention chirurgicale urgente, mais généralement, dans de tels cas, un rendez-vous ambulatoire est pris. Les patients seront donc identifiés à partir des centres neurochirurgicaux participants, généralement via des cliniques externes mais aussi les références « d'urgence ». Le dépistage des patients pour déterminer leur admissibilité à participer à l'essai sera effectué par l'équipe neurochirurgicale mère selon les critères d'inclusion/exclusion. Avant le dépistage, les patients atteints de DCM seront approchés par un membre délégué de l'équipe d'essai locale et recevront une fiche d'information du patient (PIS) à emporter et à lire à leur rythme. Il sera conseillé aux patients de contacter l'équipe d'essai locale afin de répondre à toute question qu'ils pourraient avoir sur le contenu du PIS. S'ils décident de participer à l'essai, ils seront invités à une visite de sélection pour fournir un consentement éclairé écrit et évaluer leur éligibilité à l'essai selon les critères d'inclusion/exclusion décrits ci-dessous.

Une fois le consentement éclairé obtenu, les évaluations de dépistage seront effectuées lors de la même visite à la clinique externe.

Les évaluations de dépistage pour établir l'admissibilité comprendront :

  • Âge

  • Antécédents médicaux, y compris, mais sans s'y limiter

    • Trouble(s) neurologique(s)
    • Trouble(s) respiratoire(s)
    • Diabète sucré
    • Troubles psychiatriques)
    • Statut de fumeur

  • Caractéristiques DCM

    • Symptômes
    • Durée des symptômes du DCM
    • Date du diagnostic DCM
    • Résultats des images IRM et pathologie causale
  • Examen des médicaments, y compris le statut allergique
  • Examen neurologique
  • évaluation mJOA
  • Tests de laboratoire (FBC, LFT, E/U/C)
  • Test de grossesse (bêta HCG sérique) - si femme en âge de procréer (dans les 2 semaines suivant le début du traitement d'essai)
  • ECG

À la suite des évaluations de dépistage, des évaluations de base spécifiques à l'essai seront effectuées, de préférence le même jour.

  • Démographie (poids (Kg), sexe, origine ethnique, date de naissance)
  • Statut d'emploi
  • test de marche de 30m
  • douleur EVA
  • SF-36
  • EQ-5D/Utilisation des ressources de santé
  • Qualité de vie des soignants (pour la sous-étude)
  • Examen des EI potentiels (à partir du moment où le consentement éclairé a été donné)
  • Un échantillon de sérum sera prélevé pour les études pharmacocinétiques Évaluations facultatives mais hautement souhaitables
  • GRASSP-Myélopathie cervicale
  • SCIMv3
  • NDI
  • Quick-DASH

À la fin de la visite, le journal de dosage sera remis au patient et des instructions sur la façon de l'utiliser. L'éligibilité des participants sera confirmée à la réception des résultats des tests de laboratoire et ils seront randomisés pour recevoir soit l'Ibudilast, soit le placebo. Les participants commenceront le traitement au plus tard 2 semaines après la visite de dépistage. Une semaine après la livraison ou la collecte de l'IMP, l'équipe de recherche locale prendra contact avec le participant par téléphone pour s'assurer qu'il a reçu l'IMP et commencé son traitement d'essai. Tout événement indésirable survenu depuis le consentement sera documenté dans les CRF. La chirurgie sera réalisée, idéalement, dans les 10 semaines suivant le début du traitement d'essai.

Dans les 21 jours précédant la chirurgie, les patients auront une visite préopératoire en clinique externe et les évaluations suivantes seront effectuées :

  • Tests de laboratoire (FBC, LFT, E/U/C, TFT)
  • Évaluation de tout changement dans les antécédents médicaux ou médicamenteux
  • Statut de performance de l'OMS
  • Examen neurologique
  • mJOA
  • test de marche de 30m
  • douleur EVA
  • SF-36
  • EQ-5D/Utilisation des ressources de santé
  • Qualité de vie des soignants (pour la sous-étude)
  • Examen des EI
  • Évaluation de la conformité IMP (examen du journal de médicaments des participants et comptage des gélules)
  • Physiologie respiratoire
  • IRM
  • Gait Lab (sous-étude pour Addenbrooke uniquement)
  • Un échantillon de sérum pour les études pharmacocinétiques sera prélevé Évaluations facultatives mais hautement souhaitables
  • GRASSP-Myélopathie cervicale
  • SCIMv3
  • NDI
  • Quick-DASH

Évaluations peropératoires

  • Détails de la chirurgie

    • Titre de l'opération
    • Approche (antérieure, postérieure ou combinée)
    • Procédure instrumentée ?
    • Niveau(x) traité(s)
    • COMME UN
    • Complications peropératoires
  • Un échantillon de LCR sera prélevé (si possible - facultatif)
  • Un échantillon de sérum apparié pour les études PK sera prélevé

Évaluations postopératoires à la sortie (dans les 14 jours après la chirurgie)

  • Examen neurologique
  • EVA Douleur
  • Événements indésirables (y compris les complications opératoires)
  • Évaluation de la conformité IMP (examen du journal de médicaments des participants et comptage des gélules)
  • D'autres IMP seront distribués

Évaluations facultatives mais hautement souhaitables

• NDI

Évaluations de suivi à 3 mois après la chirurgie (± 21 jours)

  • Tests de laboratoire (FBC, LFT, E/U/C, TFT)
  • Examen neurologique
  • Examen des médicaments
  • mJOA
  • test de marche de 30m
  • douleur EVA
  • SF-36
  • Qualité de vie des soignants (pour la sous-étude)
  • Examen des EI
  • Évaluation de la conformité IMP (examen du journal de médicaments des participants et comptage des gélules)
  • Un échantillon de sérum pour les études pharmacocinétiques sera prélevé. D'autres IMP seront distribués. Évaluations facultatives mais hautement souhaitables
  • GRASSP-Myélopathie cervicale
  • NDI
  • EQ-5D/Utilisation des ressources de santé
  • Quick-DASH
  • Gait Lab (sous-étude chez Addenbrooke uniquement)

Évaluations de suivi à 6 mois après la chirurgie (± 21 jours)

  • Tests de laboratoire (FBC, LFT, E/U/C, TFT)
  • Examen neurologique
  • Examen des médicaments
  • mJOA
  • test de marche de 30m
  • douleur EVA
  • SF-36
  • EQ-5D/Utilisation des ressources de santé
  • Qualité de vie des soignants (pour la sous-étude)
  • Examen des EI
  • Conformité IMP (examen du journal de médicaments des participants et nombre de gélules)
  • Physiologie respiratoire
  • IRM
  • Gait lab (sous-étude chez Addenbrooke uniquement)
  • Un échantillon de sérum pour les études pharmacocinétiques sera prélevé Évaluations facultatives mais hautement souhaitables
  • GRASSP-Myélopathie cervicale
  • SCIMv3
  • NDI
  • Quick-DASH

Évaluations de suivi à 12 mois après la chirurgie (± 21 jours)

  • Tests de laboratoire (FBC, LFT, E/U/C, TFT)
  • Examen des médicaments
  • Examen neurologique
  • mJOA
  • test de marche de 30m
  • douleur EVA
  • SF-36
  • EQ-5D/Utilisation des ressources de santé
  • Qualité de vie des soignants (pour la sous-étude)
  • Examen des EI
  • Un échantillon de sérum pour les études pharmacocinétiques sera prélevé Évaluations facultatives mais hautement souhaitables
  • GRASSP-Myélopathie cervicale
  • NDI
  • Quick-DASH

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

400

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Mark R Kotter, PhD
  • Numéro de téléphone: +44 1223 747476
  • E-mail: mrk25@cam.ac.uk

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Royaume-Uni
      • Cambridge, Royaume-Uni, CB20QQ
        • Recrutement
        • Addenbrooke's Hospital
        • Contact:
          • Mark R Kotter
          • Numéro de téléphone: ++44(0)1223747476
          • E-mail: mrk25@cam.ac.uk
        • Contact:
          • Benjamin Davies, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 80 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Patients souffrant de myélopathie cervicale dégénérative selon les critères établis qui ont donné leur consentement éclairé pour participer à l'essai
  • Avoir un score mJOA préopératoire ≥8 et ≤14
  • Prévu pour la première décompression chirurgicale dans le cadre de la pratique clinique habituelle du NHS

Critère d'exclusion:

  • Chirurgie antérieure pour DCM
  • Symptômes DCM dus à un traumatisme cervical (à la discrétion de l'investigateur)
  • Hypersensibilité à l'Ibudilast ou à l'un des composants de la formulation
  • Preuve d'hépatite aiguë, d'hépatite chronique cliniquement significative ou preuve d'une altération de la fonction hépatique cliniquement significative par une évaluation clinique et de laboratoire, y compris ALP> 1,5x LSN ; ALT ou AST > 2x LSN ; GGT > 3x LSN
  • Malignité active définie comme des antécédents de malignité invasive, sauf si le patient a reçu un traitement et n'a présenté aucun signe ni symptôme clinique pendant au moins cinq ans
  • Antécédents récents (moins de 3 ans) de dépendance à une substance chimique ou de troubles psychosociaux importants pouvant avoir un impact sur le résultat ou la participation à l'étude
  • Patientes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser de méthodes de contraception fiables
  • Patientes enceintes, allaitantes ou planifiant une grossesse au cours de l'essai
  • Incapacité à se conformer aux procédures d'étude, au régime IMP ou au calendrier de suivi
  • Impossible de prendre un produit à base de gélatine
  • Participation à un autre CTIMP ou appareil au cours des 30 derniers jours à compter du moment du recrutement
  • Handicap fonctionnel d'une maladie neurologique engageante qui masquerait les symptômes du DCM (à la discrétion de l'investigateur). Y compris, mais sans s'y limiter, les accidents vasculaires cérébraux avec incapacité résiduelle, l'ataxie cérébelleuse, la maladie de Parkinson, la sténose lombaire symptomatique et la sclérose en plaques
  • Pouls au repos < 50 bpm, bloc SA ou AV, hypertension non contrôlée ou QTcF > 450 ms
  • Antécédents de chirurgie gastrique ou intestinale ou de toute autre affection susceptible d'interférer ou jugée par l'investigateur comme interférant avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament à l'étude
  • Incapable de converser, de lire ou d'écrire l'anglais au niveau de l'école primaire

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Ibudilast
Augmentation de la dose d'Ibudilast jusqu'à 100 mg/jour jusqu'à 10 semaines avant la chirurgie de décompression cervicale et jusqu'à 24 semaines après la chirurgie de décompression cervicale
Médicament: Ibudilast
Augmentation de la dose d'ibudilast de 60 mg/6 gélules par jour à 100 mg/10 gélules par jour à commencer jusqu'à 10 semaines avant la chirurgie. Le traitement se poursuivra jusqu'à 24 semaines après la chirurgie. La période maximale de traitement sera de 34 semaines.
Procédure: Chirurgie décompressive cervicale
Décompression chirurgicale de la myélopathie cervicale dégénérée
Comparateur placebo: Placebo
Augmentation de la dose de placebo correspondant contenant du mannitol au lieu de l'ibudilast jusqu'à 10 comprimés/jour jusqu'à 10 semaines avant la chirurgie de décompression cervicale et jusqu'à 24 semaines après la chirurgie de décompression cervicale
Procédure: Chirurgie décompressive cervicale
Décompression chirurgicale de la myélopathie cervicale dégénérée
Médicament: Placebo correspondant
Augmentation de la dose du placebo correspondant de 6 gélules par jour à 10 gélules par jour à commencer jusqu'à 10 semaines avant la chirurgie. Le traitement se poursuivra jusqu'à 24 semaines après la chirurgie. La période maximale de traitement sera de 34 semaines.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de l'échelle modifiée de l'Association japonaise d'orthopédie (mJOA)
Délai: De la ligne de base au suivi de 6 mois
Le mJOA est une échelle de 18 points administrée par un clinicien (0 pire à 18 meilleur), qui évalue le dysfonctionnement moteur des membres supérieurs et inférieurs, la perte de sensation et le dysfonctionnement du sphincter.
De la ligne de base au suivi de 6 mois
Modification de la douleur au cou sur l'échelle visuelle analogique (EVA)
Délai: De la ligne de base au suivi de 6 mois
L'EVA Cervicalgie est une ligne horizontale de 10 cm, sur laquelle un patient indique son niveau de cervicalgie de 0 (pas de douleur) à 10 (pire douleur).
De la ligne de base au suivi de 6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
PCS-SF36
Délai: De la ligne de base au suivi de 6 mois
SF-36 est un questionnaire de santé et de bien-être dans lequel le patient répond à 36 questions à choix multiples regroupées en 11 sections. Les réponses à ces questions sont utilisées pour obtenir le résumé des composants physiques (PCS) du SF-36 où les scores les plus faibles indiquent un état pire et les scores plus élevés indiquent un meilleur état.
De la ligne de base au suivi de 6 mois
MCS-SF36
Délai: De la ligne de base au suivi de 6 mois
SF-36 est un questionnaire de santé et de bien-être dans lequel le patient répond à 36 questions à choix multiples regroupées en 11 sections. Les réponses à ces questions sont utilisées pour obtenir le résumé de la composante mentale (MCS) du SF-36 où les scores les plus faibles indiquent un état pire et les scores plus élevés indiquent un meilleur état.
De la ligne de base au suivi de 6 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Benjamin Davies, MD, Cambridge University Hospital, Department of Neurosurgery

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

22 décembre 2021

Achèvement primaire (Anticipé)

1 septembre 2026

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 septembre 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 juillet 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 novembre 2020

Première publication (Réel)

17 novembre 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

13 janvier 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

24 décembre 2021

Dernière vérification

1 décembre 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CCTU0178
  • 2017-004856-41 (Numéro EudraCT)
  • 213009 (Identificateur de registre: IRAS)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Description du régime IPD

Aucune donnée individuelle des participants ne sera partagée avec d'autres chercheurs.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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