Regeneração na Mielopatia Degenerativa Cervical (RECEDE)
Regeneração na mielopatia degenerativa cervical - um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo avaliando a eficácia do ibudilast como tratamento adjuvante à cirurgia descompressiva para mielopatia cervical degenerativa
Degenerativa (artrite de desgaste da coluna vertebral) Cervical (relativa ao pescoço) Mielopatia (lesão da medula espinhal), DCM, é o distúrbio da medula espinhal mais comum na idade adulta. No DCM, a artrite da coluna vertebral causa compressão da medula espinhal.
Os sintomas da DCM são muitas vezes confundidos com consequências naturais do envelhecimento, incluindo mãos dormentes e desajeitadas, perda de coordenação, desequilíbrio, problemas urinários e intestinais. A fraqueza pode evoluir para paralisia grave. Todos os anos, aproximadamente 4 em 100.000 indivíduos são submetidos a cirurgia para DCM; no entanto, acredita-se que muito mais indivíduos sofram de DCM.
O principal tratamento para CMD é a cirurgia. O objetivo da cirurgia é criar espaço e remover a compressão da medula espinhal. Isso é conhecido por evitar mais lesões. Infelizmente, as melhorias pós-operatórias são muitas vezes incompletas e muitos pacientes permanecem gravemente incapacitados. Melhorar o resultado após a cirurgia representa uma importante necessidade clínica não atendida.
Achados clínicos e pré-clínicos indicam que a droga Ibudilast pode estimular processos neuroprotetores e regenerativos na medula espinhal. O ibudilast é bem tolerado e usado para tratar asma e tontura pós-AVC no Japão e atualmente está sendo investigado para uso no tratamento de outras doenças neurológicas.
Este estudo investigará se a administração oral diária de Ibudilast por um período máximo de 34 semanas pode melhorar a função da mão, força, equilíbrio, problemas urinários e reduzir a dor.
O estudo será inicialmente conduzido em três locais no Reino Unido, com mais locais adicionados conforme necessário. Indivíduos entre 18 e 80 anos, diagnosticados com DCM e agendados para uma operação pela primeira vez serão convidados a participar do estudo. O estudo envolverá questionários de pacientes e avaliações clínicas antes da cirurgia, logo após a cirurgia e 3, 6 e 12 meses após a cirurgia. Além disso, os pacientes serão submetidos a exames de ressonância magnética no pré-operatório e 6 meses após a cirurgia para determinar se o tratamento foi bem sucedido.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
DCM é uma doença comum e incapacitante. É também uma das principais causas de distúrbios da marcha e desequilíbrio em idosos. Como consequência, o DCM contribui para a redução da mobilidade e fragilidade. O NHS England reconhece 1) reduzir a mortalidade prematura e 2) melhorar a qualidade de vida de pessoas com condições de longo prazo como importantes. Pacientes com DCM correm o risco de quedas recorrentes, o que é uma grande preocupação. De fato, um estudo que investigou pacientes com fratura de quadril demonstrou que 25% dos pacientes sofriam de CMD não diagnosticada. A descompressão cirúrgica é a única forma de tratamento no momento. É mostrado para parar a progressão da doença. No entanto, a recuperação neurológica após a cirurgia costuma ser decepcionante. Não há tratamentos medicamentosos aprovados para DCM. Aliviar a incapacidade de longo prazo causada pela DCM representa uma necessidade clínica não atendida. A recuperação da função da perna e do braço, bem como a melhora da dor, são as prioridades de recuperação do paciente.
Na DCM, a pressão mecânica na medula espinhal causa perda progressiva de células nervosas e seus prolongamentos, bem como perda de bainhas de mielina, as camadas isolantes de neurônios formadas por oligodendrócitos. A descompressão cirúrgica pode interromper a progressão da doença, mas o reparo natural da medula espinhal é limitado. Estudos pré-clínicos demonstraram que a inibição de PDE4 é capaz de estimular uma resposta regenerativa, que provavelmente beneficiará o DCM: remielinização e plasticidade axonal. Estudos clínicos usando Ibudilast, um inibidor da fosfodiesterase 4, demonstraram efeitos benéficos na esclerose múltipla. É provável que os efeitos benéficos observados reflitam os efeitos indutores de regeneração e neuroprotetores do Ibudilast no SNC humano.
O estudo proposto é o primeiro tratamento regenerativo para DCM e, potencialmente, o primeiro tratamento regenerativo baseado em medicamentos para doenças neurocirúrgicas. Ele marcará um marco importante no que diz respeito à tradução de achados pré-clínicos em um ambiente clínico. As questões de pesquisa foram elaboradas para:
- Avaliar a segurança e tolerabilidade de Ibudilast em pacientes submetidos a cirurgia para CMD
- Avaliar a eficácia do tratamento com Ibudilast em pacientes submetidos a cirurgia para CMD
Investigar os mecanismos da doença usando
- Técnicas avançadas de imagem, incluindo ressonância magnética
- Análise da marcha
Explore o papel de novas medidas de resultados clínicos para estudos que investigam DCM
- escalas clínicas
- Informar o projeto de futuros testes de medicamentos para uso em DCM
- Investigar o impacto do DCM nos cuidadores
A seguinte hipótese será abordada: Ibudilast melhora a recuperação após a descompressão cirúrgica da mielopatia cervical degenerativa.
RECEDE-Mielopatia é um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado de fase III, controlado por placebo, que avalia o uso de Ibudilast como tratamento adjuvante à cirurgia descompressiva para DCM envolvendo até 10 locais no Reino Unido. Um total de 362 participantes serão recrutados.
Cada participante estará em teste por aproximadamente 15 meses (±21 dias). Existe um intervalo máximo de 1 semana desde a triagem até a randomização e um intervalo máximo de 1 semana desde a randomização até o início do tratamento. O tratamento com ibudilast começará dentro de 10 semanas antes da cirurgia e continuará por até 24 semanas após a cirurgia. O tratamento será interrompido 5 dias antes da cirurgia e retomado na dose máxima anterior assim que possível após dois dias desde a operação. Os participantes tomarão Ibudilast por no máximo 34 semanas; caso a cirurgia seja adiada além de 10 semanas, o tratamento pós-operatório será encurtado de acordo para manter o período máximo de tratamento de 34 semanas. Os participantes serão acompanhados por no máximo 12 meses após a cirurgia.
O ensaio pretende ser executado em paralelo com o tratamento clínico padrão. A única diferença entre a via experimental e a via padrão do NHS é a adição de um curso de Ibudilast ou placebo e o acompanhamento adicional. O DCM é normalmente administrado em ambiente ambulatorial. Os pacientes são encaminhados a um cirurgião para avaliação e tratamento. Muitas vezes, os pacientes já têm um diagnóstico. Às vezes, um profissional aliado faz um diagnóstico agudo e, no mesmo dia, o encaminhamento de 'emergência' é feito para o centro espinhal regional. Ocasionalmente, tal situação indica cirurgia urgente, mas normalmente nesses casos é marcada uma consulta ambulatorial. Os pacientes serão, portanto, identificados nos centros neurocirúrgicos participantes, geralmente por meio de clínicas ambulatoriais, mas também por encaminhamentos de 'emergência'. A triagem dos pacientes para determinar a elegibilidade para participação no estudo será realizada pela equipe neurocirúrgica responsável de acordo com os critérios de inclusão/exclusão. Antes da triagem, os pacientes com DCM serão abordados por um membro delegado da equipe de estudo local e receberão uma folha de informações do paciente (PIS) para levar e ler em seu próprio tempo. Os pacientes serão aconselhados a entrar em contato com a equipe local do estudo para esclarecer quaisquer dúvidas que possam ter sobre o conteúdo do PIS. Se eles decidirem participar do estudo, serão convidados para uma visita de triagem para fornecer um consentimento informado por escrito e avaliar sua elegibilidade para o estudo de acordo com os critérios de inclusão/exclusão descritos abaixo.
Uma vez obtido o consentimento informado, as avaliações de triagem serão realizadas na mesma consulta ambulatorial.
As avaliações de triagem para estabelecer a elegibilidade incluirão:
- Idade
Histórico médico, incluindo, mas não limitado a
- Problemas neurológicos)
- Distúrbio(s) Respiratório(s)
- Diabetes Mellitus
- Distúrbios psiquiátricos)
- Condição de fumante
Características do DCM
- Sintomas
- Duração dos sintomas de DCM
- Data do diagnóstico de DCM
- Achados de imagem de ressonância magnética e patologia causadora
- Revisão de medicamentos, incluindo status de alergia
- exame neurológico
- avaliação mJOA
- Exames laboratoriais (FBC, LFT, E/U/C)
- Teste de gravidez (beta HCG sérico) - se for mulher em idade fértil (dentro de 2 semanas após o início do tratamento experimental)
- ECG
Após as avaliações de triagem, serão realizadas avaliações de linha de base específicas do estudo, preferencialmente no mesmo dia.
- Dados demográficos (peso (Kg), sexo, etnia, data de nascimento)
- Situação de emprego
- teste de caminhada de 30m
- dor EVA
- SF-36
- EQ-5D/uso de recursos de saúde
- QoL do cuidador (para subestudo)
- Revisão de possíveis EAs (a partir do ponto de consentimento informado)
- Uma amostra de soro será coletada para estudos PK Avaliações opcionais, mas altamente desejáveis
- GRASSP- Mielopatia Cervical
- SCIMv3
- NDI
- TRAÇO RÁPIDO
Ao final da visita, o diário de dosagem será entregue ao paciente e instruído sobre como utilizá-lo. A elegibilidade dos participantes será confirmada após o recebimento dos resultados dos testes laboratoriais e eles serão randomizados para Ibudilast ou placebo. Os participantes iniciarão o tratamento no máximo 2 semanas após a visita de triagem. Uma semana após a entrega ou coleta do IMP, a equipe de pesquisa local entrará em contato com o participante por telefone para garantir que ele recebeu o IMP e iniciou o tratamento experimental. Quaisquer eventos adversos que possam ter ocorrido desde o consentimento serão documentados nos CRFs. A cirurgia será realizada, idealmente, dentro de 10 semanas após o início do tratamento experimental.
Dentro de 21 dias antes da cirurgia, os pacientes farão uma consulta pré-operatória ambulatorial e as seguintes avaliações serão realizadas:
- Exames laboratoriais (FBC, LFT, E/U/C, TFTs)
- Avaliação de qualquer alteração no histórico médico ou medicamentoso
- Estado de desempenho da OMS
- exame neurológico
- mJOA
- teste de caminhada de 30m
- dor EVA
- SF-36
- EQ-5D/uso de recursos de saúde
- QoL do cuidador (para subestudo)
- Revisão de EAs
- Avaliação de conformidade IMP (revisão do diário de medicamentos do participante e contagem de cápsulas)
- Fisiologia Respiratória
- ressonância magnética
- Gait Lab (sub-estudo apenas para Addenbrooke)
- Uma amostra de soro para estudos farmacocinéticos será coletada Avaliações opcionais, mas altamente desejáveis
- GRASSP- Mielopatia Cervical
- SCIMv3
- NDI
- TRAÇO RÁPIDO
Avaliações intraoperatórias
Detalhes da cirurgia
- Título da Operação
- Abordagem (Anterior, Posterior ou Combinada)
- Procedimento Instrumentado?
- Nível(is) tratado(s)
- COMO UM
- Complicações Intra-Operatórias
- Uma amostra de LCR será coletada (se possível - opcional)
- Uma amostra de soro pareada para estudos farmacocinéticos será coletada
Avaliação pós-operatória na alta (até 14 dias após a cirurgia)
- exame neurológico
- dor EVA
- Eventos adversos (incluindo complicações operatórias)
- Avaliação de conformidade IMP (revisão do diário de medicamentos do participante e contagem de cápsulas)
- IMP adicional será dispensado
Avaliações opcionais, mas altamente desejáveis
• NDI
Avaliações de acompanhamento 3 meses após a cirurgia (±21 dias)
- Exames laboratoriais (FBC, LFT, E/U/C, TFTs)
- exame neurológico
- Revisão de medicamentos
- mJOA
- teste de caminhada de 30m
- dor EVA
- SF-36
- QoL do cuidador (para subestudo)
- Revisão de EAs
- Avaliação de conformidade IMP (revisão do diário de medicamentos do participante e contagem de cápsulas)
- Uma amostra de soro para estudos de PK será coletada. IMP adicional será dispensado. Avaliações opcionais, mas altamente desejáveis
- GRASSP- Mielopatia Cervical
- NDI
- EQ-5D/uso de recursos de saúde
- TRAÇO RÁPIDO
- Gait Lab (sub-estudo apenas no Addenbrooke's)
Avaliações de acompanhamento 6 meses após a cirurgia (±21 dias)
- Exames laboratoriais (FBC, LFT, E/U/C, TFTs)
- exame neurológico
- Revisão de medicamentos
- mJOA
- teste de caminhada de 30m
- dor EVA
- SF-36
- EQ-5D/uso de recursos de saúde
- QoL do cuidador (para subestudo)
- Revisão de EAs
- Conformidade com o IMP (revisão do diário de medicação do participante e contagem de cápsulas)
- fisiologia respiratória
- ressonância magnética
- Laboratório de marcha (subestudo apenas no Addenbrooke's)
- Uma amostra de soro para estudos farmacocinéticos será coletada Avaliações opcionais, mas altamente desejáveis
- GRASSP- Mielopatia Cervical
- SCIMv3
- NDI
- TRAÇO RÁPIDO
Avaliações de acompanhamento 12 meses após a cirurgia (± 21 dias)
- Exames laboratoriais (FBC, LFT, E/U/C, TFTs)
- Revisão de medicamentos
- exame neurológico
- mJOA
- teste de caminhada de 30m
- dor EVA
- SF-36
- EQ-5D/uso de recursos de saúde
- QoL do cuidador (para subestudo)
- Revisão de EAs
- Uma amostra de soro para estudos farmacocinéticos será coletada Avaliações opcionais, mas altamente desejáveis
- GRASSP- Mielopatia Cervical
- NDI
- TRAÇO RÁPIDO
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Mark R Kotter, PhD
- Número de telefone: +44 1223 747476
- E-mail: mrk25@cam.ac.uk
Estude backup de contato
- Nome: Paula Kareclas, PhD
- Número de telefone: 01223254684
- E-mail: paula.kareclas@addenbrookes.nhs.uk
Locais de estudo
-
-
-
Cambridge, Reino Unido, CB20QQ
- Recrutamento
- Addenbrooke's Hospital
-
Contato:
- Mark R Kotter
- Número de telefone: ++44(0)1223747476
- E-mail: mrk25@cam.ac.uk
-
Contato:
- Benjamin Davies, MD
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-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes que sofrem de mielopatia cervical degenerativa de acordo com os critérios estabelecidos que concederam consentimento informado para participar do estudo
- Ter uma pontuação mJOA pré-operatória ≥8 e ≤14
- Programado para primeira descompressão cirúrgica como parte da prática clínica usual do NHS
Critério de exclusão:
- Cirurgia anterior para DCM
- Sintomas de CMD devido a trauma cervical (a critério do investigador)
- Hipersensibilidade ao Ibudilast ou a qualquer um dos componentes da formulação
- Evidência de hepatite aguda, hepatite crônica clinicamente significativa ou evidência de comprometimento da função hepática clinicamente significativa por meio de avaliação clínica e laboratorial, incluindo ALP> 1,5x LSN; ALT ou AST > 2x LSN; GGT > 3x LSN
- Malignidade ativa definida como história de malignidade invasiva, exceto se o paciente tiver recebido tratamento e não apresentar sinais e sintomas clínicos por pelo menos cinco anos
- História recente (menos de 3 anos) de dependência de substância química ou distúrbio psicossocial significativo que pode afetar o resultado ou a participação no estudo
- Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar métodos confiáveis de contracepção
- Pacientes do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou planejando engravidar durante o estudo
- Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo, regime IMP ou cronograma de acompanhamento
- Incapaz de tomar um produto à base de gelatina
- Participação em outro CTIMP ou dispositivo nos últimos 30 dias a partir do momento do recrutamento
- Incapacidade funcional de uma doença neurológica de comprometimento que mascararia os sintomas de DCM (a critério do investigador). Incluindo, entre outros, AVC com incapacidade residual, ataxia cerebelar, doença de Parkinson, estenose lombar sintomática e esclerose múltipla
- Pulso em repouso < 50 bpm, bloqueio SA ou AV, hipertensão não controlada ou QTcF > 450 ms
- Histórico de cirurgia estomacal ou intestinal ou qualquer outra condição que possa interferir ou seja julgada pelo investigador como interferindo na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento do estudo
- Incapaz de conversar, ler ou escrever inglês no nível da escola primária
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador Ativo: Ibudilast
Dose crescente de Ibudilast até 100mg/dia por até 10 semanas antes da cirurgia descompressiva cervical e até 24 semanas após a cirurgia descompressiva cervical
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Dose crescente de ibudilast de 60mg/6 cápsulas por dia para 100mg/10 cápsulas por dia a ser iniciada até 10 semanas antes da cirurgia.
O tratamento continuará até 24 semanas após a cirurgia.
O período máximo de tratamento será de 34 semanas.
Descompressão cirúrgica da mielopatia cervical degenerada
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Comparador de Placebo: Placebo
Dose crescente de placebo correspondente contendo manitol em vez de ibudilast até 10 comprimidos/dia por até 10 semanas antes da cirurgia descompressiva cervical e até 24 semanas após a cirurgia descompressiva cervical
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Descompressão cirúrgica da mielopatia cervical degenerada
Dose crescente de placebo correspondente de 6 cápsulas por dia para 10 cápsulas por dia a ser iniciada até 10 semanas antes da cirurgia.
O tratamento continuará até 24 semanas após a cirurgia.
O período máximo de tratamento será de 34 semanas.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração na escala modificada da Japanese Orthopaedic Association (mJOA)
Prazo: Desde o início até 6 meses de seguimento
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O mJOA é uma escala de 18 pontos administrada pelo médico (0 pior a 18 melhor), que avalia a disfunção motora nas extremidades superiores e inferiores, perda de sensibilidade e disfunção do esfíncter.
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Desde o início até 6 meses de seguimento
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Mudança na dor no pescoço da Escala Visual Analógica (EVA)
Prazo: Desde o início até 6 meses de seguimento
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A dor no pescoço VAS é uma linha horizontal de 10 cm, na qual o paciente indica seu nível de dor no pescoço de 0 (sem dor) a 10 (pior dor).
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Desde o início até 6 meses de seguimento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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PCS-SF36
Prazo: Desde o início até 6 meses de seguimento
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O SF-36 é um questionário de saúde e bem-estar no qual o paciente responde a 36 questões de múltipla escolha agrupadas em 11 seções.
As respostas a essas perguntas são usadas para obter o Resumo do Componente Físico (PCS) do SF-36, onde pontuações mais baixas indicam pior condição e pontuação mais alta indica melhor condição.
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Desde o início até 6 meses de seguimento
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MCS-SF36
Prazo: Desde o início até 6 meses de seguimento
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O SF-36 é um questionário de saúde e bem-estar no qual o paciente responde a 36 questões de múltipla escolha agrupadas em 11 seções.
As respostas a essas perguntas são usadas para obter o Resumo do Componente Mental (MCS) do SF-36, onde escores mais baixos indicam pior condição e escores mais altos indicam melhor condição.
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Desde o início até 6 meses de seguimento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Benjamin Davies, MD, Cambridge University Hospital, Department of Neurosurgery
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
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- Davies BM, Munro CF, Kotter MR. A Novel Insight Into the Challenges of Diagnosing Degenerative Cervical Myelopathy Using Web-Based Symptom Checkers. J Med Internet Res. 2019 Jan 11;21(1):e10868. doi: 10.2196/10868.
- Chen LF, Tu TH, Chen YC, Wu JC, Chang PY, Liu L, Huang WC, Lo SS, Cheng H. Risk of spinal cord injury in patients with cervical spondylotic myelopathy and ossification of posterior longitudinal ligament: a national cohort study. Neurosurg Focus. 2016 Jun;40(6):E4. doi: 10.3171/2016.3.FOCUS1663.
- Radcliff KE, Curry EP, Trimba R, Walker JB, Purtill JJ, Austin MS, Parvizi J, Vaccaro AR, Hilibrand AS, Albert TJ. High Incidence of Undiagnosed Cervical Myelopathy in Patients With Hip Fracture Compared With Controls. J Orthop Trauma. 2016 Apr;30(4):189-93. doi: 10.1097/BOT.0000000000000485.
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