Regenerering vid cervikal degenerativ myelopati (RECEDE)

DCM är en vanlig, handikappande sjukdom. Det är också en viktig orsak till gångstörningar och obalans hos äldre. Som en konsekvens bidrar DCM till nedsatt rörlighet och skörhet. NHS England erkänner 1) att minska för tidig dödlighet och 2) att förbättra livskvaliteten för personer med långvariga tillstånd som viktigt. DCM-patienter löper risk för återkommande fall, vilket är ett stort problem. Faktum är att en studie som undersökte patienter med höftfrakturer visade att 25 % av patienterna led av odiagnostiserat DCM. Kirurgisk dekompression är den enda behandlingsformen för närvarande. Det har visat sig stoppa sjukdomsprogression. Men neurologisk återhämtning efter operation är ofta en besvikelse. Det finns inga godkända läkemedelsbehandlingar för DCM. Att lindra det långvariga handikapp som orsakas av DCM representerar ett otillfredsställt kliniskt behov. Återhämtning av ben- och armfunktion samt en förbättring av smärta är prioriteringarna för patientens återhämtning.

I DCM orsakar mekaniskt tryck på ryggmärgen progressiv förlust av nervceller och deras processer samt förlust av myelinskidor, de isolerande skikten av neuroner som bildas av oligodendrocyter. Kirurgisk dekompression kan stoppa sjukdomsprogression, men det finns begränsad naturlig ryggmärgsreparation. Prekliniska studier visade att hämning av PDE4 kan stimulera ett regenerativt svar, vilket sannolikt kommer att gynna DCM: remyelinisering och axonal plasticitet. Kliniska studier med Ibudilast, en fosfodiesteras 4-hämmare, har visat positiva effekter vid multipel skleros. De observerade fördelaktiga effekterna återspeglar sannolikt regenereringsinducerande och neuroprotektiva effekter av Ibudilast i det mänskliga CNS.

Den föreslagna studien är den första regenerativa behandlingen för DCM, och potentiellt den första läkemedelsbaserade regenerativa behandlingen för neurokirurgisk sjukdom. Det kommer att markera en viktig milstolpe när det gäller översättning av prekliniska fynd till en klinisk miljö. Forskningsfrågorna har utformats för att:

• Bedöm säkerhet och tolerabilitet av Ibudilast hos patienter som genomgår operation för DCM
• Bedöm effektiviteten av Ibudilast-behandling hos patienter som genomgår operation för DCM

• Undersök sjukdomsmekanismer med hjälp av

  • Avancerade bildtekniker, inklusive MRI
  • Gånganalys

• Utforska rollen av nya kliniska resultatmått för studier som undersöker DCM

  • Kliniska vågar
• Informera utformningen av framtida läkemedelsprövningar för användning i DCM
• Undersök effekten av DCM på vårdare

Följande hypotes kommer att behandlas: Ibudilast förbättrar återhämtningen efter kirurgisk dekompression av degenerativ cervikal myelopati.

RECEDE-Myelopati är en multicenter, dubbelblind, fas III randomiserad, placebokontrollerad studie som utvärderar användningen av Ibudilast som en adjuvansbehandling till dekompressiv kirurgi för DCM som involverar upp till 10 platser i Storbritannien. Totalt kommer 362 deltagare att rekryteras.

Varje deltagare kommer att vara på prov i cirka 15 månader (±21 dagar). Det är högst 1 veckas intervall från screening till randomisering och högst 1 veckas intervall från randomisering till behandlingsstart. Behandling med Ibudilast kommer att påbörjas inom 10 veckor före operationen och kommer att fortsätta i upp till 24 veckor efter operationen. Behandlingen kommer att avbrytas 5 dagar före operationen och återupptas med den tidigare maximala dosen så snart som möjligt efter två dagar efter operationen. Deltagarna kommer att ta Ibudilast i högst 34 veckor; om operationen försenas mer än 10 veckor, kommer behandlingen efter operationen att förkortas i enlighet med detta för att behålla den maximala behandlingsperioden på 34 veckor. Deltagarna kommer att följas upp i maximalt 12 månader efter operationen.

Försöket syftar till att pågå parallellt med vanlig klinisk vård. Den enda skillnaden mellan försöksvägen och den vanliga NHS-vägen är tillägget av en kur med antingen Ibudilast eller placebo, och den ytterligare uppföljningen. DCM hanteras vanligtvis i öppenvårdsmiljö. Patienterna remitteras till en kirurg för bedömning och hantering. Patienter har ofta redan en diagnos. Ibland ställer en närstående specialist en diagnos akut och samma dag görs en "nödhänvisning" till det regionala ryggradscentrumet. Ibland förutsätter en sådan situation akut operation, men vanligtvis görs i sådana fall en poliklinisk tid. Patienter kommer därför att identifieras från deltagande neurokirurgiska centra, vanligtvis via öppenvårdsmottagningar men även genom "akutremisser". Screening av patienter för att fastställa om de är kvalificerade för deltagande i prövningen kommer att utföras av det neurokirurgiska moderteamet enligt inklusions-/exklusionskriterierna. Före screening kommer patienter med DCM att kontaktas av en delegerad medlem av det lokala prövningsteamet och få ett patientinformationsblad (PIS) att ta bort och läsa i sin egen tid. Patienter kommer att uppmanas att kontakta det lokala prövningsteamet för att lösa eventuella frågor de kan ha om innehållet i PIS. Om de bestämmer sig för att delta i prövningen kommer de att bjudas in till ett screeningbesök för att ge ett skriftligt informerat samtycke och bedöma om de är kvalificerade för prövningen enligt inklusions-/exkluderingskriterier som beskrivs nedan.

När informerat samtycke har erhållits kommer screeningbedömningar att utföras vid samma poliklinikbesök.

Screeningsbedömningar för att fastställa behörighet kommer att inkludera:

• Ålder

• Medicinsk historia inklusive men inte begränsat till

  • Neurologiska störningar
  • Andningsstörningar
  • Diabetes mellitus
  • Psykiatriska sjukdomar
  • Rökning status

• DCM-egenskaper

  • Symtom
  • Längden av DCM-symtom
  • Datum för DCM-diagnos
  • MRT-bildfynd och kausativ patologi
• Läkemedelsgenomgång, inklusive allergistatus
• Neurologisk undersökning
• mJOA-bedömning
• Laboratorietester (FBC, LFT, E/U/C)
• Graviditetstest (serum beta-HCG) - om en kvinna i fertil ålder (inom 2 veckor efter påbörjad försöksbehandling)
• EKG

Efter screeningbedömningar kommer försöksspecifika baslinjebedömningar att utföras, helst samma dag.

• Demografi (vikt (kg), kön, etnicitet, födelsedatum)
• Anställningsstatus
• 30m gångtest
• VAS smärta
• SF-36
• EQ-5D/Hälsoresursanvändning
• Vårdare QoL (för delstudie)
• Granskning av potentiella biverkningar (med början från att ge informerat samtycke)
• Ett serumprov kommer att tas för PK-studier Valfria men mycket önskvärda bedömningar
• GRASSP-cervikal myelopati
• SCIMv3
• NDI
• Quick-DASH

I slutet av besöket kommer doseringsdagboken att skickas ut till patienten och instrueras om hur den ska användas. Deltagarnas behörighet kommer att bekräftas vid mottagandet av resultaten från laboratorietester och de kommer att randomiseras till antingen Ibudilast eller placebo. Deltagarna kommer att påbörja behandlingen senast 2 veckor efter screeningbesöket. En vecka efter leverans eller hämtning av IMP kommer det lokala forskarteamet att ta kontakt med deltagaren per telefon för att säkerställa att de har fått IMP och påbörjat sin provbehandling. Eventuella negativa händelser som kan ha inträffat sedan samtycke kommer att dokumenteras i CRF. Kirurgi kommer helst att utföras inom 10 veckor efter start av provbehandling.

Inom 21 dagar före operationen kommer patienterna att ha ett poliklinisk preoperativt besök och följande bedömningar kommer att utföras:

• Laboratorietester (FBC, LFT, E/U/C, TFT)
• Bedömning av eventuell ändring av medicinsk eller läkemedelshistorik
• WHO prestationsstatus
• Neurologisk undersökning
• mJOA
• 30m gångtest
• VAS smärta
• SF-36
• EQ-5D/Hälsoresursanvändning
• Vårdare QoL (för delstudie)
• Granskning av AE
• IMP-efterlevnadsbedömning (deltagares läkemedelsdagbokgenomgång och kapselantal)
• Andningsfysiologi
• MRI
• Gait Lab (delstudie endast för Addenbrooke's)
• Ett serumprov för PK-studier kommer att tas Valfria men mycket önskvärda bedömningar
• GRASSP-cervikal myelopati
• SCIMv3
• NDI
• Quick-DASH

Intraoperativa bedömningar

• Kirurgi detaljer

  • Operationstitel
  • Tillvägagångssätt (anterior, posterior eller kombinerad)
  • Instrumenterad procedur?
  • Nivå(er) behandlade
  • SOM EN
  • Intraoperativa komplikationer
• Ett CSF-prov kommer att tas (om möjligt - valfritt)
• Ett parvis serumprov för PK-studier kommer att tas

Postoperativa bedömningar vid utskrivning (inom 14 dagar efter operationen)

• Neurologisk undersökning
• VAS Smärta
• Biverkningar (inklusive operativa komplikationer)
• IMP-efterlevnadsbedömning (deltagares läkemedelsdagbokgenomgång och kapselantal)
• Ytterligare IMP kommer att dispenseras

Valfria men mycket önskvärda bedömningar

• NDI

Uppföljningsbedömningar 3 månader efter operationen (±21 dagar)

• Laboratorietester (FBC, LFT, E/U/C, TFT)
• Neurologisk undersökning
• Läkemedelsgenomgång
• mJOA
• 30m gångtest
• VAS smärta
• SF-36
• Vårdare QoL (för delstudie)
• Granskning av AE
• IMP-efterlevnadsbedömning (deltagares läkemedelsdagbokgenomgång och kapselantal)
• Ett serumprov för farmakokinetiska studier kommer att tas. Ytterligare IMP kommer att dispenseras. Valfria men mycket önskvärda bedömningar
• GRASSP-cervikal myelopati
• NDI
• EQ-5D/Hälsoresursanvändning
• Quick-DASH
• Gait Lab (delstudie endast hos Addenbrooke)

Uppföljningsbedömningar 6 månader efter operationen (±21 dagar)

• Laboratorietester (FBC, LFT, E/U/C, TFT)
• Neurologisk undersökning
• Läkemedelsgenomgång
• mJOA
• 30m gångtest
• VAS smärta
• SF-36
• EQ-5D/Hälsoresursanvändning
• Vårdare QoL (för delstudie)
• Granskning av AE
• IMP-efterlevnad (deltagares läkemedelsdagbokgenomgång och kapselantal)
• Andningsfysiologi
• MRI
• Gånglabb (delstudie endast hos Addenbrooke)
• Ett serumprov för PK-studier kommer att tas Valfria men mycket önskvärda bedömningar
• GRASSP-cervikal myelopati
• SCIMv3
• NDI
• Quick-DASH

Uppföljningsbedömningar 12 månader efter operationen (±21 dagar)

• Laboratorietester (FBC, LFT, E/U/C, TFT)
• Läkemedelsgenomgång
• Neurologisk undersökning
• mJOA
• 30m gångtest
• VAS smärta
• SF-36
• EQ-5D/Hälsoresursanvändning
• Vårdare QoL (för delstudie)
• Granskning av AE
• Ett serumprov för PK-studier kommer att tas Valfria men mycket önskvärda bedömningar
• GRASSP-cervikal myelopati
• NDI
• Quick-DASH