Un essai de phase 3 du pamrevlumab (FG-3019) ou d'un placebo en association avec des corticostéroïdes systémiques, chez des sujets ambulatoires atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) (LELANTOS-2)
Un essai de phase 3, randomisé, en double aveugle, du pamrevlumab (FG-3019) ou d'un placebo en association avec des corticostéroïdes systémiques chez des sujets ambulatoires atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai mondial, randomisé, en double aveugle, du pamrevlumab ou d'un placebo en association avec des corticostéroïdes systémiques chez des sujets atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, âgés de 6 à <12 ans (sujets ambulatoires uniquement). Environ 70 sujets seront randomisés selon un ratio de 1 : 1 dans le bras A (pamrevlumab + déflazacort systémique ou puissance équivalente de corticostéroïdes administrés par voie orale) ou dans le bras B (placebo + déflazacort systémique ou puissance équivalente de corticostéroïdes administrés par voie orale), respectivement.
Les sujets doivent être pleinement informés des avantages potentiels des produits approuvés et prendre une décision éclairée lorsqu'ils participent à un essai clinique dans lequel ils pourraient être randomisés pour recevoir un placebo.
Les sujets seront randomisés selon un ratio 1:1 dans l'un des deux bras de traitement de l'étude ; pamrevlumab ou placebo. La randomisation sera stratifiée par suppression de l'exon 44.
L'étude principale comporte trois périodes d'études :
- Période de dépistage : Jusqu'à 4 semaines
- Durée du traitement : 52 semaines
- Période de suivi de sécurité/évaluation finale : Une visite 28 jours (+/- 3 jours) et un dernier appel téléphonique de suivi de sécurité 60 jours (+ 3 jours) après la dernière dose
Chaque sujet recevra du pamrevlumab ou un placebo à raison de 35 mg/kg toutes les 2 semaines pendant une durée maximale de 52 semaines. Les sujets qui terminent 52 semaines de traitement peuvent être éligibles à une extension en ouvert (OLE), offrant un traitement prolongé avec pamrevlumab.
Les sujets qui interrompent le traitement à l'étude pour quelque raison que ce soit doivent être encouragés à retourner sur le site d'investigation pour effectuer les évaluations finales d'innocuité et d'efficacité.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Victoria
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Parkville, Victoria, Australie, 3052
- Murdoch Children's Research Institute
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Flemish Brabant
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Leuven, Flemish Brabant, Belgique, 3000
- Universitair Ziekenhuis Leuven - Campus Gasthuisberg
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Liege
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Liège, Liege, Belgique, 4000
- Centre Hospitalier Régional de la Citadelle
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Oost-Vlaanderen
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Gent, Oost-Vlaanderen, Belgique, 9000
- Universitair Ziekenhuis Gent
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Ontario
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London, Ontario, Canada, N6A 5W9
- London Health Sciences Centre
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Beijing, Chine, 100730
- Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
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Chongqing
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Chongqing, Chongqing, Chine, 401122
- Children's Hospital of Chongqing Medical University
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Guangdong
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Guangzhou, Guangdong, Chine, 510080
- The 1st Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University
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Hunan
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Changsha, Hunan, Chine, 410008
- Xiangya Hospital Central South University
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, Chine, 610041
- West China Second University Hospital, Sichuan University
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Barcelona, Espagne, 08035
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Valencia, Espagne, 46026
- Hospital Universitari i Politecnic La Fe de Valencia
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Nantes, France, 44093
- Centre Hospitalier Universitaire Nantes - Hotel Dieu
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Paris, France, 75012
- Association Institut de Myologie
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Bas-Rhin
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Strasbourg, Bas-Rhin, France, 67200
- Hopital Hautepierre
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Bosisio ParIni, Italie, 23842
- Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Eugenio Medea - Lombardia
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Milano, Italie, 20162
- Centro Clinico NeMO
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Roma, Italie, 168
- Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli
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Roma, Italie
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesù - Roma - Gianicolo
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Milan
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Milano, Milan, Italie, 20132
- IRRCS Ospedale San Raffaele
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Vienna
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Wien, Vienna, L'Autriche, 1100
- Klinik Favoriten
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Leiden, Pays-Bas
- Leiden Universitair Medisch Centrum
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Nijmegen, Pays-Bas
- Radboud Universitair Medisch Centrum
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England
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Leeds, England, Royaume-Uni, LS1 3EX
- Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
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Oxford, England, Royaume-Uni, OX3 9DU
- Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
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Arkansas
-
Little Rock, Arkansas, États-Unis, 72202
- Arkansas Children's Hospital
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Sacramento, California, États-Unis, 95817
- University of California Davis Children's Hospital
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San Diego, California, États-Unis, 92161
- University of California San Diego Health
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Colorado
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Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
- Children's Hospital Colorado
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-
Florida
-
Gainesville, Florida, États-Unis, 32610
- University of Florida Health Shands Hospital
-
Tampa, Florida, États-Unis, 33614
- Rare Disease Research - Tampa
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30329
- Rare Disease Research Center
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Iowa
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Iowa City, Iowa, États-Unis, 52242
- University of Iowa Hospitals and Clinics
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Kansas
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Fairway, Kansas, États-Unis, 66205
- University of Kansas Medical Center Research Institute
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21205
- Kennedy Krieger Institute
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Massachusetts
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Worcester, Massachusetts, États-Unis, 01655
- University of Massachusetts Memorial Center
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109-4234
- C.S. Mott Children's Hospital
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Grand Rapids, Michigan, États-Unis, 49503
- Spectrum Health Hospitals Helen DeVos Children's Hospital
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
- Washington University School of Medicine in St. Louis
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229-3026
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Oregon
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Portland, Oregon, États-Unis, 97239
- Shriners Hospital for Children
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Pennsylvania
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Hershey, Pennsylvania, États-Unis, 17033
- Penn State Health Milton S. Hershey Medical Center
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Texas Children's Hospital
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Utah
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Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84108
- University of Utah Health
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, États-Unis, 22903
- University of Virginia Children's Hospital
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Norfolk, Virginia, États-Unis, 23507
- Children's Hospital of The King's Daughters
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-
Washington
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Seattle, Washington, États-Unis, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
- Children's Wisconsin Corporate Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Âge et consentement :
- Hommes âgés d'au moins 6 à <12 ans au début du dépistage
Consentement écrit du tuteur légal conformément aux exigences régionales/nationales et/ou IRB/IEC
Diagnostic DMD :
Les antécédents médicaux comprennent le diagnostic de DMD et la mutation de Duchenne confirmée à l'aide d'un test génétique validé.
Critères pulmonaires :
- Pourcentage moyen (du dépistage et du jour 0) de la CVF prédite supérieure à 45 %
Sur une dose stable de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 6 mois, sans modification substantielle de la posologie pendant au moins 3 mois (à l'exception des ajustements en fonction des changements de poids corporel) avant le dépistage. La posologie des corticostéroïdes doit être conforme aux recommandations du DMD Care Considerations Working Group (par ex. prednisone ou prednisolone 0,75 mg/kg par jour ou déflazacort 0,9 mg/kg par jour) ou dose stable. On peut raisonnablement s'attendre à ce que la posologie et le schéma posologique ne changent pas de manière significative pendant la durée de l'étude.
Critère de performance:
- Capable de terminer le test 6MWD avec une distance d'au moins 270M mais pas plus de 450M à deux reprises dans les 3 mois précédant la randomisation avec une variation ≤ 10% entre ces deux tests.
- Capable de se lever (TTSTAND) du sol en moins de 10 secondes (sans aides/orthèses) lors de la visite de dépistage.
Capable de subir un test IRM pour le muscle vaste latéral des membres inférieurs.
Vaccination:
A reçu le vaccin antipneumococcique (PPSV23) (ou tout autre vaccin antipneumococcique polyosidique conformément aux recommandations nationales) et reçoit des vaccinations antigrippales annuelles.
Critères de laboratoire :
- Fonction rénale adéquate : cystatine C ≤ 1,4 mg/L
Paramètres hématologiques et électrolytiques adéquats :
- Plaquettes > 100 000/mcL
- Hémoglobine > 12 g/dL
- Numération absolue des neutrophiles > 1500/μL
- Les taux sériques de calcium (Ca), de potassium (K), de sodium (Na), de magnésium (Mg) et de phosphore (P) se situent dans une plage cliniquement acceptée
Fonction hépatique adéquate :
- Aucun antécédent ou preuve de maladie du foie
- Gamma glutamyl transférase (GGT) ≤3x limite supérieure de la normale (LSN)
- Bilirubine totale ≤1.5xULN
Critère d'exclusion:
Critères généraux :
- Maladie concomitante autre que la DMD pouvant entraîner une faiblesse musculaire et/ou une altération de la fonction motrice
- Déficience intellectuelle sévère (par exemple, autisme sévère, déficience cognitive sévère, troubles du comportement sévères) empêchant la capacité d'effectuer des évaluations d'étude au jugement de l'investigateur
- Exposition antérieure au pamrevlumab
- IMC ≥40 kg/m2 ou poids >117 kg
- Antécédents de réaction allergique ou anaphylactique aux anticorps monoclonaux humains, humanisés, chimériques ou murins
Exposition à tout médicament expérimental (pour DMD ou non), dans les 30 jours précédant le début du dépistage ou l'utilisation de thérapies DMD approuvées (par exemple, eteplirsen, ataluren, golodirsen) dans les 5 demi-vies du dépistage, selon la plus longue à l'exception de les corticostéroïdes systémiques, y compris le déflazacort
Critères pulmonaires et cardiaques :
- Nécessite ≥16 heures de ventilation continue
- Asthme mal contrôlé ou maladie pulmonaire sous-jacente telle que bronchite, bronchectasie, emphysème, pneumonie récurrente qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait avoir un impact sur la fonction respiratoire
- Hospitalisation pour insuffisance respiratoire dans les 8 semaines précédant le dépistage
Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée (NYHA Classes III-IV), y compris l'un des éléments suivants :
- Besoin de diurétiques intraveineux ou de soutien inotrope dans les 8 semaines précédant le dépistage
- Hospitalisation pour une exacerbation de l'insuffisance cardiaque ou une arythmie dans les 8 semaines précédant le dépistage
- Arythmie nécessitant un traitement anti-arythmique
Toute autre preuve d'anomalie cardiaque structurelle ou fonctionnelle cliniquement significative
Jugement clinique :
- L'investigateur juge que le sujet ne sera pas en mesure de participer pleinement à l'étude et de la terminer pour quelque raison que ce soit, y compris l'incapacité de se conformer aux procédures et au traitement de l'étude, ou toute autre condition médicale, chirurgicale ou psychiatrique pertinente.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Pamrevlumab
Pamrevlumab 35 milligrammes (mg)/kilogramme (kg) par voie intraveineuse (IV) toutes les 2 semaines + déflazacort systémique ou une puissance équivalente de corticostéroïdes administrés par voie orale pendant jusqu'à 52 semaines
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Le pamrevlumab sera administré selon la dose et le calendrier spécifiés dans la description du bras.
Autres noms:
Déflazacort systémique ou puissance équivalente de corticostéroïdes administrés par voie orale
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Comparateur placebo: Placebo
Placebo correspondant IV toutes les 2 semaines + déflazacort systémique ou puissance équivalente de corticostéroïdes administrés par voie orale pendant jusqu'à 52 semaines
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Déflazacort systémique ou puissance équivalente de corticostéroïdes administrés par voie orale
Le placebo sera administré selon le calendrier spécifié dans la description du bras.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement par rapport à la valeur initiale du score total de l'évaluation ambulatoire North Star (NSAA) à la semaine 52
Délai: Référence, semaine 52
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La NSAA comprenait 17 activités, chacune notée 0 (l'activité n'a pas pu être réalisée), 1 (méthode modifiée mais objectif atteint sans l'aide physique d'un autre) ou 2 (objectif normal atteint sans assistance).
La somme de ces 17 scores a été utilisée pour former un score total allant de 0 (le pire) à 34 (fonction totalement indépendante).
Si moins de 15 des 17 activités étaient réalisées, le score total était considéré comme manquant.
Si 15 à 16 activités étaient réalisées, le score total était calculé en multipliant la somme des scores des x activités réalisées par 17/x.
Si une activité ne pouvait pas être réalisée en raison de la progression de la maladie ou d’une perte de marche, un score de 0 était attribué.
Des scores plus élevés indiquaient un meilleur fonctionnement.
La moyenne des moindres carrés (LS) et l'erreur type (SE) ont été analysées à l'aide d'un modèle mixte pour mesures répétées (MMRM).
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Référence, semaine 52
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Changement par rapport à la ligne de base dans l'évaluation de la vitesse de montée de 4 escaliers (4SCV) à la semaine 52
Délai: Référence, semaine 52
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Le 4SCV (centimètres [cm]/seconde [sec]) a été calculé comme le rapport de la hauteur totale (cm) des escaliers montés divisé par le nombre de secondes nécessaires pour terminer la montée de 4 marches.
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Référence, semaine 52
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Changement par rapport à la ligne de base lors du test de marche/course de 10 mètres à la semaine 52
Délai: Référence, semaine 52
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Le temps (en secondes) nécessaire à un participant pour courir ou marcher sur une distance de 10 mètres le plus rapidement possible a été calculé en tant que vitesse (mètres/s).
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Référence, semaine 52
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Changement par rapport à la ligne de base du temps d'attente (TTSTAND) à la semaine 52
Délai: Référence, semaine 52
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Le temps (en secondes) requis pour qu'un participant se lève en position couchée a été rapporté.
Un temps plus long reflétait un résultat pire.
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Référence, semaine 52
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Délai avant la perte de marche (LoA) entre le départ et la semaine 52
Délai: Base de référence jusqu'à la semaine 52
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Le délai (jours) jusqu'à la LoA a été défini comme le nombre de jours entre la randomisation et la date de la LoA, ou le décès toutes causes confondues sur la base des données observées, selon la première éventualité survenue au cours de la période d'étude.
Le délai médian (jours) jusqu'à LoA a été calculé à l'aide des estimations de survie de Kaplan Meier.
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Base de référence jusqu'à la semaine 52
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- FGCL-3019-094
- 2020-000699-39 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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