Étude évaluant le traitement du CPRCm à l'aide de la thérapie PSMA [Lu-177]-PNT2002 après un traitement hormonal de deuxième intention (SPLASH)

Critère d'intégration:

1. Homme âgé de 18 ans ou plus.
2. Confirmation histologique, pathologique et/ou cytologique d'un adénocarcinome de la prostate.
3. Inéligible ou opposé aux options de traitement chimiothérapeutique.

4. Les patients doivent avoir un CPRCm progressif au moment du consentement sur la base d'au moins 1 des critères suivants :

   1. Progression du PSA sérique/plasmatique définie comme une augmentation du PSA supérieure à 25 % et > 2 ng/mL au-dessus du nadir, confirmée par une progression à 2 points dans le temps à au moins 3 semaines d'intervalle.
   2. Progression des tissus mous définie comme une augmentation ≥ 20 % de la somme des diamètres (SOD) (axe court pour les lésions ganglionnaires et axe long pour les lésions non ganglionnaires) de toutes les lésions cibles sur la base de la plus petite SOD depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou d'une nouvelle lésion.
   3. Progression de la maladie osseuse définie comme l'apparition de deux ou plusieurs nouvelles lésions par scintigraphie osseuse.
5. Progression par rapport à un traitement antérieur avec un ARAT (abiratérone ou enzalutamide ou darolutamide ou apalutamide) dans le cadre du CSPC ou du CRPC.
6. Scan PSMA-PET (c'est-à-dire 68Ga-PSMA-11 ou 18F-DCFPyL) positif tel que déterminé par le lecteur central du promoteur.
7. Castrez les niveaux de testostérone circulante (<1,7 nmol/L ou <50 ng/dL).

8. Fonction organique adéquate, indépendante de la transfusion :

   un. Réserve de moelle osseuse : i. Nombre de globules blancs (WBC) ≥2,5 × 10^9/L OU nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10^9/L.

   ii. Plaquettes ≥100 × 10^9/L. iii. Hémoglobine ≥8 mmol/L. b. Fonction hépatique : i. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu, ≤ 3 × LSN est autorisé.

   ii. ALT ou AST ≤ 3,0 × LSN. c. Fonction rénale : i. Créatinine sérique/plasmatique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (pour les patients en France, créatinine sérique/plasmatique ≤ 1,5 × LSN ou ClCr ≥ 60 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault) .

   d. Albumine ≥30 g/L.

9. Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine qui sont en bonne santé et ont un faible risque de résultats liés au syndrome d'immunodéficience acquise sont inclus dans cet essai.
10. Pour les patientes qui ont des partenaires enceintes ou en âge de procréer : un préservatif est requis ainsi qu'une méthode contraceptive hautement efficace pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Ces méthodes jugées très efficaces comprennent a) la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation, b) la contraception hormonale progestative seule associée à l'inhibition de l'ovulation, c) le dispositif intra-utérin (DIU), d) la libération d'hormones intra-utérines (SIU), e) occlusion tubaire bilatérale, f) vasectomie, g) véritable abstinence sexuelle : lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet [abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, symptothermique, post-ovulation méthodes), la déclaration d'abstinence pour la durée de l'exposition à l'IMP et le sevrage ne sont pas des méthodes d'abstinence acceptables].
11. Disposé à initier un traitement ARAT (enzalutamide ou abiratérone), pré-spécifié par l'investigateur, s'il est randomisé dans le groupe de traitement B.
12. Statut de performance ECOG de 0 à 1.
13. Volonté et capable de se conformer à toutes les exigences et traitements de l'étude (y compris 177Lu PNT2002) ainsi que le calendrier et la nature des évaluations requises.
14. Consentement éclairé signé.

Critère d'exclusion:

Les patients sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. Si indiqué dans le rapport de pathologie, cancer de la prostate avec des composants sarcomatoïdes ou à cellules fusiformes ou neuroendocrines connus (> 10 % présents dans les cellules). Tout composant à petites cellules du cancer devrait entraîner l'exclusion.
2. Traitement antérieur du cancer de la prostate ≤ 28 jours avant la randomisation, à l'exclusion du faisceau externe local de première intention, de l'ARAT, de la thérapie par l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) ou d'agents non radioactifs ciblant les os.
3. Toute chimiothérapie cytotoxique antérieure pour le CPRC (par exemple, cabazitaxel ou docétaxel ); la chimiothérapie pour le cancer de la prostate hormono-sensible (HSPC) est autorisée si la dernière dose a été administrée > 1 an avant le consentement.
4. Traitement préalable avec des radionucléides systémiques (par ex. radium-223, rhénium-186, strontium 89).
5. Immunothérapie antérieure, sauf sipuleucel-T.
6. Traitement antérieur par radioligand ciblé par PSMA, par exemple, Lu-177-PSMA-617, I 131-1095.
7. Inhibiteur antérieur de la poly ADP ribose polymérase (PARP) pour le cancer de la prostate.
8. Patients ayant progressé sur 2 lignes ou plus d'ARAT.
9. Les patients recevant un traitement ciblant les os (par ex. dénosumab, acide zolédronique) n'ayant pas reçu de doses stables pendant au moins 4 semaines avant la randomisation.
10. Administration d'un agent expérimental ≤60 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant la randomisation.
11. Chirurgie majeure ≤ 30 jours avant la randomisation.
12. Espérance de vie estimée <6 mois, telle qu'évaluée par l'investigateur principal.
13. Présence de métastases hépatiques > 1 cm à l'imagerie abdominale.
14. Un superscan sur scintigraphie osseuse défini comme une scintigraphie osseuse qui démontre une absorption nettement accrue de radio-isotopes squelettiques par rapport aux tissus mous en association avec une activité des voies génito-urinaires absente ou faible.
15. Augmentation de la dose ou initiation des opioïdes pour la douleur liée au cancer ≤ 30 jours avant le consentement jusqu'à et y compris la randomisation.
16. Présence connue de métastases du système nerveux central.

17. Contre-indications à l'utilisation d'un traitement planifié par ARAT, [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL ou [Lu-177]-PNT2002, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

    • Hypersensibilité aux excipients [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL ou [Lu-177]-PNT2002 (acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA), ascorbate de sodium, acide lascorbique, gentisate de sodium, HCl, hydroxyde de sodium).
    • Infarctus du myocarde récent ou événements thrombotiques artériels (au cours des 6 derniers mois) ou angor instable (au cours des 3 derniers mois), bradycardie ou mesure de la fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %.
    • Antécédents de convulsions chez les patients devant recevoir de l'enzalutamide.
18. Malignité active autre que le cancer de la vessie de bas grade non invasif sur le plan musculaire et le cancer de la peau autre que le mélanome.
19. Maladie concomitante pouvant compromettre la capacité du patient à suivre les procédures d'étude.
20. Condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique grave pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi. Les patients qui voyagent doivent être capables de visites répétées même s'ils font partie du groupe témoin.
21. Compression symptomatique du cordon, ou résultats cliniques ou radiologiques indiquant une compression imminente du cordon.
22. Conditions médicales graves concomitantes (telles que déterminées par l'investigateur), y compris, mais sans s'y limiter, l'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (voir 12.1 Annexe 1), ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, antécédents de syndrome du QT prolongé congénital , infection non contrôlée, hépatite B ou C active connue, ou d'autres affections comorbides importantes qui, de l'avis de l'investigateur, entraveraient la participation ou la coopération à l'étude.