Estudo avaliando o tratamento com mCRPC usando terapia com PSMA [Lu-177]-PNT2002 após tratamento hormonal de segunda linha (SPLASH)

Critério de inclusão:

1. Masculino com idade igual ou superior a 18 anos.
2. Confirmação histológica, patológica e/ou citológica de adenocarcinoma da próstata.
3. Inelegíveis ou avessos às opções de tratamento quimioterápico.

4. Os pacientes devem ter mCRPC progressivo no momento do consentimento com base em pelo menos 1 dos seguintes critérios:

   1. Progressão do PSA sérico/plasmático definida como aumento do PSA superior a 25% e >2 ng/mL acima do nadir, confirmada pela progressão em 2 pontos no tempo com pelo menos 3 semanas de intervalo.
   2. Progressão dos tecidos moles definida como um aumento ≥20% na soma do diâmetro (SOD) (eixo curto para lesões nodais e eixo longo para lesões não nodais) de todas as lesões-alvo com base no menor SOD desde o início do tratamento ou o aparecimento de uma ou de uma nova lesão.
   3. Progressão da doença óssea definida como o aparecimento de duas ou mais novas lesões por cintilografia óssea.
5. Progressão no tratamento anterior com um ARAT (abiraterona ou enzalutamida ou darolutamida ou apalutamida) no cenário CSPC ou CRPC.
6. Varredura PSMA-PET (ou seja, 68Ga-PSMA-11 ou 18F-DCFPyL) positiva conforme determinado pelo leitor central do patrocinador.
7. Castrar os níveis de testosterona circulante (<1,7 nmol/L ou <50 ng/dL).

8. Função adequada dos órgãos, independente de transfusão:

   a. Reserva de medula óssea: i. Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥2,5 × 10^9/L OU contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/L.

   ii. Plaquetas ≥100 × 10^9/L. iii. Hemoglobina ≥8 mmol/L. b. Função hepática: i. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior institucional do normal (LSN). Para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, ≤3 × LSN é permitido.

   ii. ALT ou AST ≤3,0 × LSN. c. Função renal: i. Creatinina sérica/plasmática ≤1,5 ​​× LSN ou depuração de creatinina ≥50 mL/min com base na fórmula de Cockcroft-Gault (para pacientes na França, creatinina sérica/plasmática ≤1,5 ​​× LSN ou CrCl ≥60 mL/min com base na fórmula de Cockcroft-Gault) .

   d. Albumina ≥30 g/L.

9. Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana que são saudáveis ​​e têm baixo risco de desfechos relacionados à síndrome da imunodeficiência adquirida foram incluídos neste estudo.
10. Para pacientes com parceiras grávidas ou com potencial para engravidar: um preservativo é necessário juntamente com um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por 6 meses após a última administração do medicamento do estudo. Tais métodos considerados altamente eficazes incluem a) contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação, b) contracepção hormonal somente com progestágeno associada à inibição da ovulação, c) dispositivo intrauterino (DIU), d) liberação intrauterina de hormônio sistema (IUS), e) oclusão tubária bilateral, f) vasectomia, g) abstinência sexual verdadeira: quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito [abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmica, pós-ovulação métodos), declaração de abstinência durante a exposição ao IMP e retirada não são métodos aceitáveis ​​de abstinência].
11. Disposto a iniciar a terapia ARAT (quer enzalutamida ou abiraterona), pré-especificado pelo investigador, se for randomizado para o Grupo de Tratamento B.
12. Status de desempenho ECOG 0 a 1.
13. Disposto e capaz de cumprir todos os requisitos e tratamentos do estudo (incluindo 177Lu PNT2002), bem como o tempo e a natureza das avaliações necessárias.
14. Consentimento informado assinado.

Critério de exclusão:

Os pacientes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Se observado no relatório de patologia, câncer de próstata com sarcomatóide significativo conhecido (>10% presente nas células) ou células fusiformes ou componentes neuroendócrinos. Qualquer componente de células pequenas no câncer deve resultar em exclusão.
2. Tratamento prévio para câncer de próstata ≤28 dias antes da randomização, com exclusão de feixe externo local de primeira linha, ARAT, terapia com hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH) ou agentes não radioativos direcionados aos ossos.
3. Qualquer quimioterapia citotóxica anterior para CRPC (por exemplo, cabazitaxel ou docetaxel); a quimioterapia para câncer de próstata sensível a hormônios (HSPC) é permitida se a última dose foi administrada >1 ano antes do consentimento.
4. Tratamento prévio com radionuclídeos sistêmicos (por exemplo, rádio-223, rênio-186, estrôncio 89).
5. Imunoterapia prévia, exceto para sipuleucel-T.
6. Terapia prévia de radioligando direcionado a PSMA, por exemplo, Lu-177-PSMA-617, I 131-1095.
7. Inibidor prévio da poli ADP ribose polimerase (PARP) para câncer de próstata.
8. Pacientes que progrediram em 2 ou mais linhas de ARATs.
9. Pacientes recebendo terapia direcionada ao osso (por exemplo, denosumabe, ácido zoledrônico) sem doses estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da randomização.
10. Administração de um agente experimental ≤60 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da randomização.
11. Cirurgia de grande porte ≤30 dias antes da randomização.
12. Expectativa de vida estimada <6 meses conforme avaliado pelo investigador principal.
13. Presença de metástases hepáticas >1 cm na imagem abdominal.
14. Um superscan na cintilografia óssea definido como uma cintilografia óssea que demonstra captação de radioisótopos esquelética marcadamente aumentada em relação aos tecidos moles em associação com atividade ausente ou fraca do trato geniturinário.
15. Aumento da dose ou início de opioides para dor relacionada ao câncer ≤ 30 dias antes do consentimento até e incluindo a randomização.
16. Presença conhecida de metástases no sistema nervoso central.

17. Contra-indicações para o uso de terapia ARAT planejada, [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL ou terapia [Lu-177]-PNT2002, incluindo, entre outros, o seguinte:

    • Hipersensibilidade aos excipientes [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL ou [Lu-177]-PNT2002 (ácido dietilenotriaminopentacético (DTPA), ascorbato de sódio, ácido lascórbico, gentisato de sódio, HCl, hidróxido de sódio).
    • Infarto do miocárdio recente ou eventos trombóticos arteriais (nos últimos 6 meses) ou angina instável (nos últimos 3 meses), bradicardia ou medição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50%.
    • História de convulsões em pacientes planejados para receber enzalutamida.
18. Malignidade ativa, exceto câncer de bexiga não invasivo de baixo grau e câncer de pele não melanoma.
19. Doença concomitante que pode comprometer a capacidade do paciente de se submeter aos procedimentos do estudo.
20. Condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica grave que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento. Os pacientes que viajam precisam ser capazes de visitas repetidas, mesmo que estejam no braço de controle.
21. Compressão medular sintomática ou achados clínicos ou radiológicos indicativos de compressão iminente da medula.
22. Condições médicas graves concomitantes (conforme determinado pelo investigador), incluindo, mas não se limitando a, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (consulte 12.1 Apêndice 1), isquemia instável, arritmia sintomática descontrolada, história de síndrome QT prolongada congênita , infecção não controlada, hepatite B ou C ativa conhecida ou outras comorbidades significativas que, na opinião do investigador, prejudicariam a participação ou cooperação no estudo.