Studie som evaluerer mCRPC-behandling ved bruk av PSMA [Lu-177]-PNT2002-terapi etter annenlinjes hormonbehandling (SPLASH)

Inklusjonskriterier:

1. Mann på 18 år eller eldre.
2. Histologisk, patologisk og/eller cytologisk bekreftelse av adenokarsinom i prostata.
3. Ikke kvalifisert eller uvillig til kjemoterapeutiske behandlingsalternativer.

4. Pasienter må ha progressiv mCRPC på tidspunktet for samtykke basert på minst ett av følgende kriterier:

   1. Serum/plasma PSA-progresjon definert som økning i PSA større enn 25 % og >2 ng/ml over nadir, bekreftet ved progresjon ved 2 tidspunkter med minst 3 ukers mellomrom.
   2. Bløtvevsprogresjon definert som en økning ≥20 % i summen av diameteren (SOD) (kort akse for nodale lesjoner og lang akse for ikke-nodale lesjoner) av alle mållesjoner basert på den minste SOD siden behandlingen startet eller utseendet av en eller en ny lesjon.
   3. Progresjon av beinsykdom definert som utseendet til to eller flere nye lesjoner ved beinskanning.
5. Progresjon på tidligere behandling med én ARAT (abirateron eller enzalutamid eller darolutamid eller apalutamid) enten i CSPC- eller CRPC-innstillingen.
6. PSMA-PET-skanning (dvs. 68Ga-PSMA-11 eller 18F-DCFPyL) positiv som bestemt av sponsorens sentrale leser.
7. Kastrer sirkulerende testosteronnivåer (<1,7 nmol/L eller <50 ng/dL).

8. Tilstrekkelig organfunksjon, uavhengig av transfusjon:

   en. Benmargsreserve: i. Antall hvite blodlegemer (WBC) ≥2,5 × 10^9/L ELLER absolutt antall nøytrofile celler (ANC) ≥1,5 × 10^9/L.

   ii. Blodplater ≥100 × 10^9/L. iii. Hemoglobin ≥8 mmol/L. b. Leverfunksjon: i. Total bilirubin ≤1,5 ​​× institusjonell øvre normalgrense (ULN). For pasienter med kjent Gilberts syndrom er ≤3 × ULN tillatt.

   ii. ALT eller AST ≤3,0× ULN. c. Nyrefunksjon: i. Serum/plasma kreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller kreatininclearance ≥50 mL/min basert på Cockcroft-Gault formel (for pasienter i Frankrike, serum/plasma kreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller CrCl ≥60 mL/min basert på Cockcroft-Gault formel) .

   d. Albumin ≥30 g/L.

9. Humant immunsviktvirus-infiserte pasienter som er friske og har lav risiko for ervervet immunsviktsyndrom-relaterte utfall er inkludert i denne studien.
10. For pasienter som har partnere som er gravide eller i fertil alder: Kondom kreves sammen med en svært effektiv prevensjonsmetode under studien og i 6 måneder etter siste studielegemiddeladministrering. Slike metoder som anses som svært effektive inkluderer a) kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning, b) hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning, c) intrauterin enhet (IUD), d) intrauterin hormonfrigjøring. system (IUS), e) bilateral tubal okklusjon, f) vasektomi, g) ekte seksuell avholdenhet: når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen [periodisk abstinens (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, post-ovulasjon) metoder), erklæring om avholdenhet for varigheten av eksponering for IMP, og tilbaketrekking er ikke akseptable metoder for avholdenhet].
11. Villig til å starte ARAT-behandling (enten enzalutamid eller abirateron), forhåndsspesifisert av etterforsker, hvis randomisert til behandlingsarm B.
12. ECOG-ytelsesstatus 0 til 1.
13. Villig og i stand til å overholde alle studiekrav og behandlinger (inkludert 177Lu PNT2002) samt tidspunktet og arten av nødvendige vurderinger.
14. Signert informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

1. Hvis notert i patologirapporten, prostatakreft med kjente signifikante (>10 % tilstede i celler) sarkomatoid eller spindelcelle eller nevroendokrine komponenter. Enhver småcellet komponent i kreften bør resultere i ekskludering.
2. Tidligere behandling for prostatakreft ≤28 dager før randomisering, med ekskludering av førstelinjes lokal ekstern stråle, ARAT, behandling med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) eller ikke-radioaktive benmålrettede midler.
3. Enhver tidligere cytotoksisk kjemoterapi for CRPC (f.eks. cabazitaxel eller docetaxel); kjemoterapi for hormonsensitiv prostatakreft (HSPC) er tillatt dersom siste dose ble gitt >1 år før samtykke.
4. Tidligere behandling med systemiske radionuklider (f. radium-223, rhenium-186, strontium 89).
5. Tidligere immunterapi, bortsett fra sipuleucel-T.
6. Tidligere PSMA-målrettet radioligandterapi, f.eks. Lu-177-PSMA-617, I 131-1095.
7. Tidligere poly ADP ribosepolymerase (PARP) hemmer for prostatakreft.
8. Pasienter som progredierte på 2 eller flere linjer med ARAT.
9. Pasienter som får beinrettet behandling (f.eks. denosumab, zoledronsyre) ikke på stabile doser i minst 4 uker før randomisering.
10. Administrering av et forsøksmiddel ≤60 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før randomisering.
11. Større operasjon ≤30 dager før randomisering.
12. Estimert forventet levealder <6 måneder vurdert av hovedetterforskeren.
13. Tilstedeværelse av levermetastaser >1 cm på abdominal avbildning.
14. En superskanning på beinskanning definert som en beinskanning som viser markert økt opptak av radioisotop i skjelett i forhold til bløtvev i forbindelse med fraværende eller svak aktivitet i kjønnsorganene.
15. Doseskalering eller initiering av opioider for kreftrelaterte smerter ≤30 dager før samtykke til og med randomisering.
16. Kjent tilstedeværelse av metastaser i sentralnervesystemet.

17. Kontraindikasjoner for bruk av planlagt ARAT-terapi, [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL eller [Lu-177]-PNT2002-terapi, inkludert men ikke begrenset til følgende:

    • Overfølsomhet overfor [Ga-68]-PSMA-11, [F-18]-DCFPyL eller [Lu-177]-PNT2002 hjelpestoffer (dietylentriaminpentaeddiksyre (DTPA), natriumaskorbat, laskorbinsyre, natriumgentisat, HCl, natriumhydroksid).
    • Nylig hjerteinfarkt eller arterielle trombotiske hendelser (i de siste 6 månedene) eller ustabil angina (i løpet av de siste 3 månedene), bradykardi eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon måling på < 50 %.
    • Anamnese med anfall hos pasienter som planlegger å få enzalutamid.
18. Aktiv malignitet annet enn lavgradig ikke-muskelinvasiv blærekreft og ikke-melanom hudkreft.
19. Samtidig sykdom som kan sette pasientens mulighet til å gjennomgå studieprosedyrer i fare.
20. Alvorlig psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som kan hindre overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen. Pasienter som reiser må være i stand til gjentatte besøk selv om de er på kontrollarmen.
21. Symptomatisk ledningskompresjon, eller kliniske eller radiologiske funn som indikerer forestående ledningskompresjon.
22. Samtidige alvorlige (som bestemt av etterforskeren) medisinske tilstander, inkludert, men ikke begrenset til, New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt (se 12.1 vedlegg 1), ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, historie med medfødt forlenget QT-syndrom , ukontrollert infeksjon, kjent aktiv hepatitt B eller C, eller andre signifikante komorbide tilstander som etter utforskerens oppfatning vil svekke studiedeltakelse eller samarbeid.